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  中山大學發(fā)現(xiàn)“癌中之王”胰腺癌轉移的調控新機制
  
  2023-05-22 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  日前，中山大學殷曉煜、倪緒皓及趙蔚在知名期刊《Cell Death & Differentiation》上發(fā)表了題為“SUMO specific peptidase 3 halts pancreatic ductal adenocarcinoma metastasis via deSUMOylating DKC1”的研究論文，該研究表明SUMO特異性肽酶3通過去SUMO化DKC1阻止胰腺導管腺癌轉移。
  
  研究背景
  
  胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是常見的胰腺癌，其5年總生存率(OS)較差(約為9%)，成為癌癥相關死亡的常見原因。手術切除仍是PDAC有效的治療方法。然而，由于局部進展或遠處轉移，確診時只有20%的患者有手術機會。在過去的幾十年里，盡管診斷方法、圍手術期管理、放療技術和全身治療的進步豐富了PDAC治療的武器庫，但僅取得了適度的進展。因此，尋找提高PDAC患者生存率的有效途徑勢在必行。
  
  翻譯后修飾(PTMs)，包括磷酸化、甲基化、泛素化和SUMO化，在調節(jié)蛋白質的成熟、降解、結構形成和亞細胞分布中發(fā)揮重要作用，從而豐富蛋白質功能和調控網(wǎng)絡。在過去的幾十年里，SUMO通路在介導腫瘤進展中的作用被廣泛報道。在PDAC中，SUMO通路被報道與MYC過度激活和患者預后不良相關。此外，在PDAC中研究了一種新的靶向SEA的SUMO抑制劑的治療潛力，結果表明抗腫瘤免疫是通過減弱SUMO途徑引起的。然而，SUMO介導的促腫瘤作用的詳細機制仍然知之甚少。
  
  偽尿嘧啶合成酶(DKC1)基因早在先天性角化不良癥(DC)中被發(fā)現(xiàn)。近年來，許多研究表明，DKC1的失調與腦、肺、乳腺、肝、結腸等多種人類癌癥患者的腫瘤生長轉移及預后有關。
  
  本研究中，研究人員通過體內轉移模型篩選SUMO特異性蛋白酶，確定了SENP3是PDAC的轉移抑制劑。此外，SENP3在PDAC組織中的表達降低，與患者預后良好相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DKC1過表達可能會破壞SENP3的抗轉移作用，高水平的DKC1預示PDAC患者預后較差。
  
  研究過程
  
  雖然SUMO通路在胰腺導管腺癌(PDAC)中的重要作用已在幾篇文獻中得到證實，但SUMO介導的調節(jié)的分子驅動因素仍未完全了解。研究人員進行了shRNA篩選，以確定可以調節(jié)PDAC轉移的候選基因。為了進一步證實研究結果的臨床重要性，研究人員使用在線GEPIA2數(shù)據(jù)集分析了每種特異性肽酶（SENP）對預后的影響，結果顯示只有SENP3與PDAC患者的預后具有良好的相關性。進一步分析表明，這些有利的結果可能歸因于SENP3表達較高的患者的基因突變(如KRAS和TP53)負擔較低。
  
  接下來，研究人員嘗試確定SENP3蛋白在人類PDAC組織微陣列(TMA)中的表達，免疫組織化學(IHC)結果顯示，與正常組織相比，PDAC標本中的SENP3蛋白表達下調。同樣，研究人員也通過免疫印跡法測定了PDAC和配對的中心非腫瘤組織中的SENP3水平，發(fā)現(xiàn)PDAC中SENP3的表達明顯降低。此外，與對照組相比，IHC評分較高的患者預后較好。綜上所述，SENP3可能在PDAC患者中發(fā)揮保護作用。
  
  為了揭示SENP3及其酶活性在PDAC進展中的作用，研究人員建立了穩(wěn)定的野生型SENP3過表達(wt-oe) PDAC細胞。為了進一步確定SENP3在體內對PDAC的抗轉移作用，研究人員將PDAC細胞(內源性表達空載體或野生型SENP3或突變型SENP3的Patu-8988t細胞)原位注射到裸鼠胰腺。研究發(fā)現(xiàn)，SENP3在體內和體外都能抑制PDAC轉移，這取決于其在SUMO系統(tǒng)中的酶效。
  
  野生型SENP3抑制PDAC轉移
  
  當野生型SENP3在這些sh-DKC1細胞中過表達(S3-oe)時，這兩種攜帶SENP3-oe的sh-DKC1細胞之間的轉移沒有顯著差異，這意味著SENP3以依賴DKC1的方式對PDAC進行調節(jié)作用。
  
  為了驗證MS結果，研究人員轉染了帶有flag標記的SENP3和ha標記的DKC1結構。接下來，研究人員開始研究DKC1是否可以被SUMO化。研究人員還試圖評估SENP3是否可以逆轉DKC1的SUMO化。之后，研究人員試圖確定DKC1中受SUMO化影響的潛在靶點。
  
  與其他類型的翻譯后修飾類似，SUMO化的結果是底物特異性的。為了證實SENP3的功能是通過降低DKC1的表達和消除snoRNP蛋白之間的相互作用來發(fā)揮的，研究人員在SENP3表達增加的細胞(S3-oe)中過表達野生型DKC1 (S3-oe+ D1 wt-oe)或SUMO化抗性DKC1 (S3-oe+ D1 mut-oe)。
  
  為了更好地表征DKC1在PDAC中的作用，研究人員在上述組織微陣列中檢測了DKC1的蛋白表達。研究結果意味著SUMO化的DKC1可能發(fā)揮更強大的促腫瘤作用。
  
  研究意義
  
  總之，本研究揭示了先前未發(fā)現(xiàn)的SENP3在PDAC中的作用。研究發(fā)現(xiàn)SENP3在PDAC組織中的表達水平明顯降低，并與PDAC患者良好的預后相關。此外，在PDAC細胞系中，SENP3的過表達降低了體內和體外的侵襲能力，這取決于其催化活性。從機制上講，SENP3與DKC1相互作用，并介導該蛋白在三個不同賴氨酸殘基上的去SUMO化。
  
  研究還證實，DKC1能夠逆轉SENP3的抗轉移作用，并與PDAC患者較差的預后相關。有趣的是，在SENP3低表達的患者中，DKC1不同表達的患者預后無差異。因此，這些發(fā)現(xiàn)強調了SENP3/DKC1軸在PDAC進展中的關鍵作用。
  
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