Cancer Cell：AAV療法幫助免疫系統(tǒng)治療腦腫瘤
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是具侵襲性原發(fā)性腦腫瘤（之一），具有死亡率高、生存期短、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高的特點。在過去的幾十年里，針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療效果幾乎沒有取得什么突破性進(jìn)展，患者5年生存率僅為5%左右。其中部分原因是其具有腫瘤抑制和逃逸人體自然抗癌免疫反應(yīng)的能力。
以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法，可以重新激活免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。但這種治療方法若要有效，腫瘤中必須存在殺傷T細(xì)胞。不幸的是，腦腫瘤中的血管功能失調(diào)并充當(dāng)屏障，阻止殺傷性T細(xì)胞到達(dá)腫瘤中。因此，這種對多種癌癥有效的癌癥免疫療法對腦腫瘤卻無效。
近日，烏普薩拉大學(xué)的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma 的研究論文。該研究開發(fā)出一種方法來幫助殺傷性T細(xì)胞到達(dá)腦腫瘤并對抗癌細(xì)胞。他們使用一種可特異性感染大腦血管的腺相關(guān)病毒（AAV）載體，使它們表達(dá)一種名為LIGHT的因子。這改變了腫瘤血管功能，增加了它們將T細(xì)胞從血液輸送到腫瘤組織的能力，從而改善對免疫療法耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞的治療效果。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種侵襲性腦腫瘤，對癌癥免疫治療有很大的抵抗力。這與免疫抑制和功能失調(diào)的腫瘤血管系統(tǒng)有關(guān)，其阻礙了T細(xì)胞的浸潤。
腫瘤壞死因子配體超家族成員14（TNFSF14），是TNF超家族的分泌蛋白，也稱為LIGHT。而LIGHT可誘導(dǎo)高內(nèi)皮微靜脈（HEV）和三級淋巴樣結(jié)構(gòu)（TLS），這表明其治療性表達(dá)可促進(jìn)T細(xì)胞募集。
在這項新研究中，研究團(tuán)隊使用腦內(nèi)皮細(xì)胞靶向的腺相關(guān)病毒（AAV）載體在膠質(zhì)瘤脈管系統(tǒng)中表達(dá)LIGHT（AAV-LIGHT）。
使用AAV-LIGHT作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方法時，腫瘤血管的形狀和功能發(fā)生了改變。AAV載體誘導(dǎo)血管中產(chǎn)生LIGHT，從而調(diào)整血管功能，將殺傷性T細(xì)胞招募到腫瘤中。這也在血管周圍創(chuàng)造了一個有利環(huán)境，支持殺傷性T細(xì)胞的功能。
AAV-LIGHT還誘導(dǎo)與腦腫瘤相關(guān)的稱為三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的免疫細(xì)胞聚集體的形成。這種結(jié)構(gòu)類似于淋巴結(jié)，它們在腫瘤中的存在與對癌癥免疫治療的敏感性增加有關(guān)。
研究團(tuán)隊表示，使用AAV-LIGHT療法時，形成了三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS），殺傷性T細(xì)胞可以被激活來對抗TLS中的腫瘤細(xì)胞。AAV-LIGHT療法延長了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型的生存期，部分小鼠甚至被治愈了，這非常令人興奮。
研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，AAV-LIGHT療法改變了TLS的組成，使其包含大量的T細(xì)胞。這意味著我們可以利用該療法來操縱TLS的組成。這是一個全新的認(rèn)知，也可以作為改變TLS結(jié)構(gòu)功能的新工具。
此外，AAV-LIGHT療法還促進(jìn)了一種特殊的殺傷性T細(xì)胞群——干細(xì)胞樣T細(xì)胞（stem-like T cells），它們既位于TLS內(nèi)，也位于腫瘤血管周圍形成的特殊生態(tài)位中。AAV-LIGHT療法增加了干細(xì)胞樣T細(xì)胞的存在，而它們可以增強(qiáng)免疫治療效果。
總的來說，這項研究表明，系統(tǒng)性AAV-LIGHT治療可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的高內(nèi)皮微靜脈（HEV）和富含T細(xì)胞的三級淋巴樣結(jié)構(gòu)（TLS），延長抗PD-1單抗治療耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型的生存期。AAV-LIGHT治療還可減少T細(xì)胞耗竭，促進(jìn)TCF1+CD8+干細(xì)胞樣T細(xì)胞，這些細(xì)胞位于TLS和腫瘤內(nèi)抗原呈遞生態(tài)位中。AAV-LIGHT治療后腫瘤消退與腫瘤特異性細(xì)胞毒性/記憶T細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。這提示了我們，通過血管靶向表達(dá)LIGHT來改變血管表型，可以促進(jìn)有效的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)并延長膠質(zhì)瘤的生存期。這些發(fā)現(xiàn)對其他免疫治療耐藥癌癥的治療具有更廣泛的意義。
研究團(tuán)隊表示，希望進(jìn)一步開發(fā)這種新療法，以確定AAV-LIGHT是否可以用于人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。在開始臨床研究之前，還需要進(jìn)一步發(fā)展病毒載體，但結(jié)果非常有希望。
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