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  中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗癌新藥可有效抑制三陰性乳腺癌生長(zhǎng)
  
  2023-05-11 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)劉彩剛及楊永良共同在《Nature Communications》發(fā)表題為“KK-LC-1 as a therapeutic target to eliminate ALDH+ stem cells in triple negative breast cancer”的研究論文，該研究表明KK-LC-1通過(guò)與FAT1結(jié)合并隨后促進(jìn)其泛素化和降解來(lái)確定TNBC ALDH+ 細(xì)胞的干性。這會(huì)損害Hippo通路并導(dǎo)致YAP1和ALDH1A1轉(zhuǎn)錄的核易位。這些發(fā)現(xiàn)確定了TNBC ALDH+細(xì)胞中的kk - lc -1- fat1 - hippop - aldh1a1通路是一個(gè)治療靶點(diǎn)。為了逆轉(zhuǎn)KK-LC-1表達(dá)引起的惡性腫瘤，研究人員采用計(jì)算方法發(fā)現(xiàn)Z839878730 (Z8)是一種小分子抑制劑，可以破壞KK-LC-1和FAT1的結(jié)合。該研究證明Z8通過(guò)重新激活Hippo通路和降低TNBC ALDH+細(xì)胞的細(xì)胞干性和活力的機(jī)制抑制TNBC腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  研究背景
  
  癌細(xì)胞對(duì)化療的易感性各不相同。另一方面，化療耐藥可導(dǎo)致多藥耐藥，腫瘤復(fù)發(fā)，臨床預(yù)后差。腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells, CSCs)比其他癌細(xì)胞更耐化療，在乳腺癌的進(jìn)展、耐藥和復(fù)發(fā)中起著至關(guān)重要的作用。因此，專(zhuān)門(mén)針對(duì)BCSC群體的治療可能會(huì)減少乳腺癌的耐藥性和轉(zhuǎn)移。BCSCs由CD44highCD24low細(xì)胞和ALDH1活性高的細(xì)胞組成。BCSCs的可塑性使其能夠在兩種CSC狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。ALDH+細(xì)胞比CD44highCD24low細(xì)胞更容易產(chǎn)生具有更大致瘤潛力的集落;然而，調(diào)節(jié)ALDH+細(xì)胞以及ALDH+細(xì)胞與CD44highCD24low細(xì)胞之間轉(zhuǎn)化的潛在機(jī)制仍有待闡明。因此，迫切需要能夠有效根除ALDH+細(xì)胞且副作用較小的靶向治療藥物來(lái)治療TNBC。
  
  研究過(guò)程
  
  本研究探討了控制TNBC ALDH+細(xì)胞比例和ALDH相關(guān)干性的潛在機(jī)制。研究人員證明KK-LC-1對(duì)于TNBC BCSCs，特別是ALDH+細(xì)胞的維持是重要的，KK-LC-1通過(guò)與FAT1結(jié)合，促進(jìn)FAT1泛素化和降解，影響Hippo信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致YAP1和ALDH1A1轉(zhuǎn)錄的核易位，從而控制TNBC ALDH+細(xì)胞的細(xì)胞干性。
  
  本研究報(bào)道了一種小分子化合物，命名為Z8，它位于KK-LC-1/脂肪復(fù)合物的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面。研究發(fā)現(xiàn)，Z8化合物能夠通過(guò)破壞KK-LC-1與FAT1的結(jié)合，重新激活Hippo通路，隨后抑制TNBC ALDH+細(xì)胞的干細(xì)胞性和活力。在本研究中，研究人員利用分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)KK-LC-1和FAT1的復(fù)雜結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化。此外，研究人員對(duì)KK-LC-1和FAT1結(jié)合界面的關(guān)鍵氨基酸殘基進(jìn)行了評(píng)估。
  
  使用計(jì)算方法確定的幾種小分子藥物已應(yīng)用于乳腺癌治療，包括alpelisib，一種磷脂酰肌醇-3激酶α抑制劑50,talazoparib tosylate，一種聚(adp -核糖)聚合酶抑制劑51,neratinib maleate，一種酪氨酸激酶受體，人表皮生長(zhǎng)因子受體2和人EGFR抑制劑，以及ribociclib，一種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)抑制劑。進(jìn)一步的臨床前和臨床工作正在進(jìn)行中，以?xún)?yōu)化Z8作為T(mén)NBC治療策略。
  
  先前的一項(xiàng)研究表明，低甲基化誘導(dǎo)的KK‐LC‐1促進(jìn)HCC進(jìn)展，KK‐LC‐1與早老素‐1物理相互作用，促進(jìn)HCC16中的Notch1/Hes1途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)BCSCs中的KK-LC-1-FAT1-Hippo-YAP-ALDH1A1通路是TNBC中的一個(gè)致癌信號(hào)通路。KK-LC-1是一種癌癥種系抗原，在正常組織中很少表達(dá)，但在惡性病灶，特別是上皮性癌癥，包括肺癌、胃癌和乳腺癌中大量表達(dá)。KK-LC-1在TNBC患者中過(guò)表達(dá)，而在正常組織中無(wú)表達(dá)，這使得KK-LC-1成為開(kāi)發(fā)副作用較小的TNBC治療劑的可行靶點(diǎn)。與此相一致的是，靶向KK-LC-1的T細(xì)胞受體(TCR)基因治療在肺癌和HCC中取得了相當(dāng)大的療效。
  
  FAT1在人類(lèi)癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，并根據(jù)癌癥的類(lèi)型作為致癌基因或腫瘤抑制因子。在乳腺癌中，F(xiàn)AT1表達(dá)降低與組織學(xué)分級(jí)高、淋巴結(jié)狀況差、進(jìn)展、侵襲性行為和預(yù)后差有關(guān)。此外，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)FAT1可減少干細(xì)胞標(biāo)記物并抑制球體形成，并且FAT1可能通過(guò)促進(jìn)YAP1的核質(zhì)易位來(lái)降低NSCLC的腫瘤形成。
  
  另外，Hippo通路與Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT、EGFR和JNK通路之間存在串?dāng)_。FAT1能夠通過(guò)與Hippo蛋白無(wú)關(guān)的途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞性。
  
  Z8在體內(nèi)損傷ALDH+細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)
  
  研究意義
  
  總之，研究表明KK-LC-1調(diào)節(jié)ALDH1的表達(dá)，間接介導(dǎo)TNBC的進(jìn)展。用小分子化合物(Z8)靶向KK-LC-1可消除ALDH+細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤消退，提示KK-LC-1是TNBC治療的新靶點(diǎn)。該研究結(jié)果提供了臨床前證據(jù)，證明Z8化合物是一種有前景的治療藥物，它能夠通過(guò)干擾KK-LC-1/FAT1來(lái)減少乳腺癌干細(xì)胞，用于治療三陰性乳腺癌。
  
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