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  耶魯大學(xué)新研究揭示了精準(zhǔn)治療結(jié)直腸癌的潛在靶點(diǎn)
  
  2023-04-28 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  4月20日，耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Redox Biology》發(fā)表研究論文“Discovery of decreased ferroptosis in male colorectal cancer patients with KRAS mutations”，研究發(fā)現(xiàn)在具有某種基因突變的男性中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌表現(xiàn)出與其他患者不同的代謝。這些腫瘤的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別是細(xì)胞死亡傾向降低，這一發(fā)現(xiàn)可能揭示了精確結(jié)直腸癌治療的潛在新途徑。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大診斷癌癥，大約40%的結(jié)直腸癌患者具有特定的基因突變。結(jié)腸右側(cè)KRAS突變腫瘤的發(fā)生率更高，女性患者比男性更常見(jiàn)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，KRAS突變誘導(dǎo)CRC細(xì)胞代謝重編程。這一發(fā)現(xiàn)為靶向腫瘤特異性代謝脆弱性提供了機(jī)會(huì)。近期的研究表明，CRC代謝取決于患者的性別和癌癥分期。然而，沒(méi)有研究報(bào)告KRAS基因型與患者CRC代謝之間的關(guān)聯(lián)，也沒(méi)有研究與KRAS相關(guān)的代謝表型的性別差異。
  
  癌細(xì)胞經(jīng)歷代謝重組，以滿足生長(zhǎng)細(xì)胞的能量和生物量需求。氨基酸是代謝物和營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)所有細(xì)胞類型的生存至關(guān)重要，但它們也參與重編程癌癥代謝。特別是半胱氨酸通過(guò)幫助腫瘤微環(huán)境和藥物暴露時(shí)的生長(zhǎng)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞健康和存活。它也是轉(zhuǎn)硫途徑（TSP）的重要中間體，TSP是調(diào)節(jié)鐵死亡的關(guān)鍵途徑;一種鐵依賴性、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式，與細(xì)胞代謝緊密交織在一起。半胱氨酸的消耗引發(fā)鐵死亡，然而，迄今為止，對(duì)半胱氨酸依賴和其他代謝物在KRAS突變CRC中的作用缺乏了解。目前尚不清楚KRAS介導(dǎo)的代謝改變?nèi)绾闻c鐵死亡有關(guān)，以及這些代謝變化如何調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)和CRC進(jìn)展。
  
  研究進(jìn)展
  
  依靠先前對(duì)CRC患者的腫瘤組織和正常結(jié)腸組織進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析的結(jié)果，我們將該代謝組學(xué)數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)配對(duì)，以按KRAS狀態(tài)對(duì)腫瘤的代謝進(jìn)行分類和評(píng)估。我們進(jìn)行了sPLS-DA，它揭示了男性和女性患者的正常組織和CRC組織之間的明顯區(qū)別，這對(duì)男性略好（基于樣本聚類的目視檢查和模型統(tǒng)計(jì)）。此外，KRAS突變體和KRAS野生型腫瘤的代謝組之間存在額外的區(qū)分，表明基于KRAS狀態(tài)存在不同豐度的腫瘤代謝物。當(dāng)比較男性和女性的組織時(shí)，可以觀察到正常結(jié)腸組織在性別之間有所不同，但是正常組織和腫瘤組織之間的代謝組差異比正常組織之間代謝組的性別相關(guān)差異更明顯。
  
  非靶向代謝組分析揭示結(jié)腸癌的代謝差異
  
  研究人員將KRAS突變體與KRAS野生型腫瘤進(jìn)行比較，在鐵死亡相關(guān)途徑中沒(méi)有顯著的代謝物改變，但是，當(dāng)我們將對(duì)比組分為女性和男性時(shí)，有兩種代謝物的豐度顯著降低，并且這些差異僅在男性中可見(jiàn)：胱氨酸，二氫生物蝶呤（BH2）。當(dāng)以性別特異性方式將KRAS突變體或KRAS野生型腫瘤與正常結(jié)腸組織進(jìn)行比較時(shí)，鐵光學(xué)途徑中的其他代謝物發(fā)生了變化。
  
  鐵光學(xué)途徑內(nèi)CRC相關(guān)代謝物的方案映射變化
  
  研究意義
  
  在這項(xiàng)研究中，我們證實(shí)了了KRAS突變體和KRAS野生型結(jié)直腸癌之間的腫瘤代謝存在明顯差異。研究還表明，鐵死亡相關(guān)代謝物在KRAS突變腫瘤中發(fā)生了改變，但僅在男性結(jié)直腸癌患者中發(fā)生了改變。我們使用來(lái)自另一個(gè)隊(duì)列的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集驗(yàn)證了我們的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)了鐵光學(xué)途徑中的這些分子差異是KRAS和性別特異性的。此外，我們觀察到調(diào)節(jié)鐵死亡的基因與總生存期（OS）相關(guān)，其中這些抑制鐵死亡的基因的高表達(dá)僅與男性KRAS突變患者的較差OS相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于以精確的方式開(kāi)發(fā)基于鐵死亡誘導(dǎo)的癌癥療法。
  
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