同濟大學毛志勇團隊揭示三陰性乳腺癌進展及治療關鍵機制
近日，同濟大學附屬第一婦嬰保健院、生命科學與技術學院毛志勇教授研究團隊在《Nature Cancer》期刊上發(fā)表了一篇題為“Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer”的文章。該研究揭示了去泛素酶 USP15 與 PARP1 相互作用并去泛素化以促進其穩(wěn)定性，從而刺激 DNA 修復、基因組穩(wěn)定性和 TNBC 細胞增殖。并發(fā)現雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 和人表皮生長因子受體 2 (HER2) 通過不同機制抑制 USP15 介導的 PARP1 穩(wěn)定。TNBC 中這三種受體的特異性缺失導致高 PARP1 表達，堿基切除修復和女性 TNBC 細胞存活率增加。
研究背景
三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學檢查結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌因預后極差被稱為“乳腺癌之王”，晚期三陰性乳腺癌的5年生存率僅為11%。目前還沒有特有的針對三陰性乳腺癌的治療指南。因此其治療一般按乳腺癌常規(guī)標準治療進行。治療藥物有戈沙妥珠單抗等。
聚合酶 1 (PARP1) 是存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化的細胞核酶, 它參與的聚ADP核糖化是真核細胞中蛋白質翻譯后的重要修飾方式之一。PARP-1在DNA修復和細胞凋亡中發(fā)揮至關重要的作用。PARP-1的缺失使細胞對DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的發(fā)生。體外和體內研究表明抑制PARP-1則可降低DNA修復功能，增強放療和化療對腫瘤的治療效果。
聚合酶 1 (PARP1) 對于多種癌癥的進展至關重要。然而，PARP1 是否以及如何穩(wěn)定以促進三陰性乳腺癌 (TNBC) 的基因組穩(wěn)定性仍然未知。
研究過程
研究團隊首先通過去泛素化酶文庫篩選發(fā)現USP15能夠與PARP1發(fā)生蛋白間相互作用。進一步的研究揭示USP15可直接與PARP1互作并去泛素化PARP1，從而增強PARP1的蛋白穩(wěn)定性，進而促進BER修復及基因組穩(wěn)定性，終有利于腫瘤細胞生長。
之后通過研究，團隊成員又發(fā)現：與Non-TNBC相比，PARP1在TNBC中的過量表達尤為明顯。為理解USP15-PARP1軸是否在TNBC中受到了特異性的調控，團隊成員進一步探索了ER、PR及HER2對USP15-PARP1軸的潛在調控作用。通過深入的機制研究顯示：ER可抑制USP15轉錄，PR可抑制USP15去泛素化酶酶活，而HER2則可通過干擾USP15與PARP1之間的相互作用從而干擾USP15-PARP1信號軸，終導致細胞對于PARP抑制劑Olaparib（奧拉帕利）的敏感性降低。
研究意義
綜上，USP15能與PARP1發(fā)生蛋白間相互作用，終有利于腫瘤細胞生長。這一發(fā)現提示USP15將成為腫瘤治療的新的突破口。并且，ER、PR及HER2對USP15-PARP1軸存在潛在的調控作用。這一發(fā)現既闡釋了TNBC患者對奧拉帕利更敏感的分子原因，又為未來進一步擴大奧拉帕利的適用范圍奠定了理論基礎。
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