這種抗過敏藥有望抗癌！李斌團隊發(fā)現(xiàn)肝癌新治療靶點
2023-01-11
來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
近日，廣州醫(yī)科大學李斌等在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression”的研究報告。該研究證實了N -肉豆蔻酰轉移酶1 (NMT1)作為HCC預后生物標志物和治療靶點的潛力，并支持地氯雷他定在癌癥治療中的應用。
肝細胞癌患者低生存率亟待改善
作為常見的肝癌類型，肝細胞癌（HCC）預后不良，是全球癌癥相關死亡的第四大原因。雖然手術切除和移植可以用于治療早期HCC，但大多數(shù)患者在診斷時已處于晚期。近幾十年來化療已有所改善，但患者的低生存率是當前癌癥治療的一個主要問題。此外，索拉非尼和瑞戈非尼在肝癌治療上效果顯著，但由于存在耐藥性和腫瘤復發(fā)的問題，目前仍迫切需要尋找具有抗腫瘤療效和低毒的肝癌治療藥物。
藥物再利用是指在原有藥物適應癥之外開發(fā)新用途的過程。與針對特定適應癥開發(fā)新藥相比，藥物再利用策略具有多方面的優(yōu)勢；例如，失敗率更低，藥物開發(fā)所需的時間更少，貨幣成本也降低了。在這項研究中，基于由419種FDA批準的藥物組成的小分子文庫，研究人員確定地氯雷他定（Desloratadine）為治療HCC的候選藥物。地氯雷他定是一種口服活性H1受體拮抗劑，常用于治療過敏，但科學家對它在癌癥治療中的潛在作用尚不清楚。
HCC潛在的生物標志物和治療靶點
經(jīng)過一系列功能實驗表明，研究人員發(fā)現(xiàn)抗過敏藥物地氯雷他定可抑制肝癌細胞系、細胞源性異種移植(CDX)、患者源性類器官(PDO)和患者源性異種移植(PDX)模型的增殖。此外，通過藥物親和反應靶穩(wěn)定性(DARTS)和表面等離子體共振(SPR)測定，N-肉豆蔻酰轉移酶1 (N-myristoyl transferase 1,NMT1)為地氯雷他定的靶蛋白。
NMT1是一種重要的不可逆真核脂質修飾N -肉豆蔻?；闹饕?。NMT1在多種癌癥中均有過表達，且NMT1表達與患者生存不良呈正相關。此外，肉豆蔻酰化是指肉豆蔻酸與蛋白質N端甘氨酸殘基的共價結合。蛋白質肉豆蔻?；氖д{(diào)與各種癌癥密切相關。已有研究證實病毒癌基因產(chǎn)物pp60v-src的肉豆蔻?；谀まD化中起著重要作用。越來越多的研究將蛋白質肉豆蔻?；_定為抗癌化療藥物的靶標。這項研究分析了NMT1在HCC中的作用。
在體內(nèi)和體外實驗中，上調(diào)NMT1表達可促進腫瘤生長，而下調(diào)NMT1可抑制腫瘤生長。代謝標記和質譜分析顯示，Visinin-like protein 3 (VILIP3)是NMT1蛋白酰化修飾的新底物，NMT1或VILIP3高表達與HCC晚期和生存率低相關。在機制上，地氯雷他定與NMT1中的Asn-246結合并抑制其酶活性，破壞NMT1介導的VILIP3蛋白肉豆蔻?；碗S后的NFκB/Bcl-2信號通路。
總之，研究發(fā)現(xiàn)地氯雷他定是一種新型的潛在抗癌藥物，NMT1介導的肉豆蔻酰化有助于HCC的進展，是HCC潛在的生物標志物和治療靶點。
研究意義
在這項研究中，研究人員提供了一個證據(jù)，表明VILIP3蛋白是NMT1的一種新的催化底物蛋白，并且VILIP3的肉豆蔻?；绊懥似浼せ頝FκB/Bcl-2調(diào)節(jié)軸的穩(wěn)定性。在HCC患者中，VILIP3過表達與生存率低相關，更重要的是，VILIP3的下調(diào)可抑制細胞增殖和活力，提示VILIP3可能是HCC中一種有用的生物標志物和治療靶點。
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