當(dāng)人體的免疫系統(tǒng)逐步走向崩潰時(shí)，也就到了艾滋病患者的發(fā)病期，這時(shí)，人體除了遭受HIV病毒的大肆攻擊，還要面對其他趁虛而入的病毒細(xì)菌，患者的生命也通常在這一時(shí)期走到終點(diǎn)。
更糟糕的是，在科學(xué)家分離出HIV病毒的近四十年里，仍然沒有一款有效的艾滋病疫苗誕生。這是因?yàn)镠IV屬于逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒，本身就有很高的基因突變率，其次，在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制時(shí)首先需要把RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA，而逆轉(zhuǎn)錄過程出錯率很高，這使得HIV病毒的外殼（膜蛋白）也很容易發(fā)生變異，甚至同一個(gè)患者身上早期和晚期的病毒都有所不同，因疫苗產(chǎn)生的抗體也就隨之失效了。再者，HIV病毒外層的特異性刺突膜蛋白的糖基化程度很高，這就相當(dāng)于給HIV的抗原又套上了一層“糖盾”，能夠逃脫人體免疫細(xì)胞的識別和攻擊。此外，HIV病毒可以潛伏在細(xì)胞內(nèi)，并通過細(xì)胞之間的接觸“足不出戶”就完成感染，這使得抗體根本沒有用武之地。缺少合適的動物模型也是疫苗難以研發(fā)的原因之一。
不過，研究發(fā)現(xiàn)，世界上有一小部分HIV感染者會產(chǎn)生一種抗HIV的廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）。這種抗體不僅能夠抵抗他們體內(nèi)存在的HIV毒株，對全世界傳播的其他HIV亞型也有效果，這相當(dāng)于一把對抗HIV病毒的“萬能鑰匙”。但這種抗體的產(chǎn)出極為困難。
為此，科學(xué)家希望能夠找到一款疫苗，能在人體內(nèi)誘導(dǎo)bnAbs的生成。目前這一領(lǐng)域主要存在三種誘導(dǎo)bnAbs的策略，包括：（1）B細(xì)胞譜系疫苗設(shè)計(jì)，即從天然HIV感染者體內(nèi)分離出bnAbs，然后使用計(jì)算衍生的克隆譜系作為模板設(shè)計(jì)HIV疫苗免疫原；（2）種系靶向疫苗設(shè)計(jì)，首先刺激bnAbs前體B細(xì)胞，然后用一系列合理設(shè)計(jì)的增強(qiáng)免疫原，引導(dǎo)B細(xì)胞從原始的幼稚B細(xì)胞（或種系）狀態(tài)成熟，從而誘導(dǎo)bnAbs生成；（3）以表位為中心的疫苗設(shè)計(jì)，即利用基因工程手段，在體外合成HIV病毒的表位（epitope，能夠決定抗原特異性的化學(xué)基團(tuán)，又稱抗原決定簇），直接作為疫苗使用。
不論哪種策略，誘導(dǎo)bnAbs的關(guān)鍵都在于如何用疫苗刺激那些稀有的能夠生成bnAbs的B細(xì)胞前體，即能否從未成熟的幼稚B細(xì)胞中挑選出一批有潛力的“精銳力量”完成進(jìn)一步發(fā)育。這一步類似于一個(gè)“啟動”階段，難點(diǎn)在于，這批“精銳部隊(duì)”只占B細(xì)胞總數(shù)的百萬分之一！
“啟動”階段的重要性在種系靶向疫苗設(shè)計(jì)策略中體現(xiàn)得較為明顯。等“啟動”完成后，再使用與天然糖蛋白越來越相似的免疫原逐步加強(qiáng)，引導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生體細(xì)胞超突變，而bnAbs也將在這一過程中變得具抗原親和力，終達(dá)到有效抵抗入侵的HIV病毒的結(jié)果。
12月2日，在發(fā)表于Science的一篇文章“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”中，研究人員驗(yàn)證了種系靶向疫苗設(shè)計(jì)策略的安全性和可行性，結(jié)果顯示，在接種了兩劑疫苗的36人中，有35人（97%）產(chǎn)生了抗體，且未發(fā)生嚴(yán)重的副作用。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究人員共招募了48名健康的參與者，其中18名參與者接受注射了兩劑低劑量的疫苗，18名接受兩針高劑量疫苗，其余12名接受兩劑安慰劑，兩次接種的時(shí)間間隔為8周。該疫苗旨在激活HIV VRC01類bnAbs的B細(xì)胞前體，VRC01是目前研究得比較多的一種HIV病毒廣譜中和抗體。
研究人員在參與者接種疫苗/安慰劑的前后20周時(shí)間內(nèi)，選擇不同時(shí)間點(diǎn)多次采集了參與者外周血單核細(xì)胞中的記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞，以及通過淋巴結(jié)穿刺獲得的GC（germinal centers，生發(fā)中心）B細(xì)胞。通過表位特異性B細(xì)胞分選、B細(xì)胞受體測序以及生物信息學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)：
在接受疫苗的36人中，97%的人在研究結(jié)束時(shí)產(chǎn)生了VRC01類bnAbs；
接受高劑量疫苗的參與者與接受低劑量疫苗的參與者相比，抗體水平略高；
所有48名參與者中，98%的人出現(xiàn)了輕微的副作用，多數(shù)在1-2天內(nèi)消失，與其他疫苗一致。
圖2 血液和淋巴結(jié)中VRC01類IgG B細(xì)胞的存在情況（圖源：[1]）
德克薩斯大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)系副教授Gary Kobinger評價(jià)以上結(jié)果表示：“這篇論文描述了我見過的較好的 HIV 疫苗接種 B 細(xì)胞免疫反應(yīng)?！辈贿^，根據(jù)產(chǎn)生的抗體水平，Kobinger預(yù)測，可能需要兩劑以上的注射才能預(yù)防感染。
Kobinger還對這種疫苗設(shè)計(jì)策略抱有極大的期望，認(rèn)為該方法也能夠運(yùn)用到開發(fā)其他快速變異病毒的疫苗中去：“如果它能成功，那將會成為疫苗學(xué)家武器庫中對抗高突變率病毒的一種新工具?！?/span>
此外，在今年1月，Moderna和國際艾滋病疫苗行動組織宣布，已經(jīng)開始了一種mRNA艾滋病疫苗的人體試驗(yàn)，預(yù)計(jì)第1期臨床試驗(yàn)將于2023年完成。強(qiáng)生公司與哈佛大學(xué)合作的復(fù)合疫苗三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)將在2022/2023年發(fā)布。中國疾病預(yù)防控制中心與美國國家過敏癥和傳染病研究所也基于雙方研制疫苗的良好互補(bǔ)性，簽署了合作備忘錄，開展中美HIV疫苗聯(lián)合臨床試驗(yàn)。相信在國內(nèi)外科學(xué)家的多方努力下，安全有效的艾滋疫苗就在離我們并不遙遠(yuǎn)的未來！
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