2022年11月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports發(fā)表了李家立研究員團(tuán)隊(duì)的研究論文“Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease”。該論文利用小鼠疾病模型解析了阿爾茨海默病易激惹癥狀發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種病因與發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，影響老年人群健康的主要神經(jīng)退行性疾病之一，以認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為顯著的臨床表征，主要神經(jīng)病理變化為腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。臨床上，除認(rèn)知功能障礙外，患者還時常伴有抑郁焦慮、攻擊行為增加、節(jié)律異常、幻聽幻視等神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀不僅嚴(yán)重地影響了患者和看護(hù)人員的生活質(zhì)量，還可能加速患者的認(rèn)知功能減退。然而，目前這類癥狀發(fā)生與發(fā)展的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制尚不清楚。內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病變進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，投射到丘腦、上丘以及腦干等端腦外區(qū)域的錐體束（pyramidal tract，PT）神經(jīng)元，對攝食、攻擊、睡眠、情緒等非認(rèn)知功能具有重要的調(diào)控作用。因此，AD病變中mPFC區(qū)域內(nèi)PT神經(jīng)元很可能介導(dǎo)了患者的神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生。此外，PT神經(jīng)元根據(jù)投射和表達(dá)特征可以被劃分為A-type和B-type兩類。目前尚不清楚這兩類神經(jīng)元在AD病變中是否存在不同的病理學(xué)變化，對神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生是否發(fā)揮不同的作用。
針對上述科學(xué)問題，李家立課題組研究人員利用AD小鼠模型為研究對象，成功解析了兩類PT神經(jīng)元在疾病中的特異性電生理異常以及其與攻擊行為之間的關(guān)系。研究人員利用逆向示蹤病毒標(biāo)記出PFC的兩類PT神經(jīng)元，從而分別對其進(jìn)行全細(xì)胞記錄，發(fā)現(xiàn)AD小鼠模型兩類神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性異常呈現(xiàn)高度差異性。在模型小鼠中，以投射至丘腦為首的A-type PT神經(jīng)元表現(xiàn)出了內(nèi)在興奮性的增強(qiáng)和動作電位發(fā)放的增加；而以投射至腦干為主的B-type PT神經(jīng)元卻表現(xiàn)出了動作電位容納能力的降低和動作電位發(fā)放的減少。其中，A-type PT神經(jīng)元的興奮性增加導(dǎo)致了模型小鼠攻擊行為的增加，通過化學(xué)遺傳手段調(diào)控該類神經(jīng)元的興奮性可以雙向調(diào)控小鼠的攻擊行為。
此外，研究人員還通過對比兩類神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組學(xué)的差異，將A-type PT神經(jīng)元電生理異常的機(jī)制定位于電壓門控鉀離子通道Kv6.3，通過免疫熒光、蛋白免疫印跡、單細(xì)胞qPCR等手段，確定了此類神經(jīng)元Kv6.3表達(dá)的降低，并通過Kv6.3的過表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了模型小鼠A-type PT神經(jīng)元的電生理異常以及攻擊行為的增加。這一研究對AD神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生機(jī)制提供了新的見解，同時也對PFC神經(jīng)元的分類提供了新的依據(jù)。
北京大學(xué)博士研究生張鐘玉、中科院昆明動物所博士研究生張瑩和北京大學(xué)博士研究生宇文婷為該論文的共同作者，李家立研究員為本文通訊作者。該項(xiàng)研究工作受到國家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)資助。
附圖：阿爾茨海默病易激惹癥狀發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制
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