腫瘤新抗原疫苗+化療+PD-1，三管齊下治肺癌
隨著人類平均壽命延長(zhǎng)、生活方式改變以及污染物的增加，癌癥發(fā)病率也不斷增高。在眾多類型的癌癥中，肺癌無(wú)疑是可怕的癌癥之一，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前列。
據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IARC）數(shù)據(jù)，2020年全球癌癥死亡病例預(yù)計(jì)996萬(wàn)例，其中肺癌死亡180萬(wàn)例，遠(yuǎn)超其他癌癥類型，位居癌癥死亡人數(shù)前列。
而在我國(guó)，肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都位居惡性腫瘤首位。在肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌的85%。因此，研究對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療策略十分重要。
BioNTech 公司聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、圣路易斯華盛頓大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer 的研究論文。
該研究報(bào)道了一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)，將個(gè)體化新抗原癌癥疫苗 NEO-PV-01 聯(lián)合化療和抗PD-1藥物派姆單抗（pembrolizumab）用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療，證明這種治療方案具有良好的耐受性，并誘導(dǎo)具有效應(yīng)表型的新抗原特異性CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答。
腫瘤細(xì)胞通過(guò)基因突變產(chǎn)生新抗原（Neoantigen），新抗原通過(guò)MHC分子呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，隨后被T細(xì)胞識(shí)別。新抗原具有很強(qiáng)的免疫原性，因?yàn)樗鼈冎淮嬖谟谀[瘤中，而不存在于正常組織中。然而，大多數(shù)新抗原是獨(dú)一無(wú)二的，患者之間存在差異，因此新抗原疫苗需要作為個(gè)性化疫苗專門為每個(gè)患者生產(chǎn)，這也限制了其臨床應(yīng)用。
然而，隨著測(cè)序和生物信息學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，科學(xué)家們可以通過(guò)特定算法在個(gè)別患者中快速識(shí)別候選新抗原，并以此設(shè)計(jì)個(gè)性化新抗原疫苗。不僅如此，有研究顯示，這類疫苗可以與化療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如如派姆單抗）協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)結(jié)合個(gè)性化疫苗NEO-PV-01與化療和派姆單抗治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。NEO-PV-01是一種個(gè)性化新抗原疫苗，每個(gè)患者含有多達(dá)20種獨(dú)特的新抗原，以合成長(zhǎng)肽的形式，采用TLR3激動(dòng)劑poly-ICLC作為免疫佐劑。
該試驗(yàn)旨在讓患者在疫苗生產(chǎn)期間接受標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理治療，即4個(gè)周期的化療聯(lián)合派姆單抗。這項(xiàng)單臂研究招募了38名之前沒(méi)有接受過(guò)轉(zhuǎn)移性疾病全身治療和免疫治療的患者，入組不受腫瘤PD-L1狀態(tài)的限制，且患者接受了至少一劑派姆單抗，并被定義為意向治療組（ITT）。
在ITT組中，16例患者完成了疫苗接種，僅報(bào)告了輕微的相關(guān)不良事件，表明NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗是安全的，耐受性良好。正如預(yù)期的那樣，與野生型肽相比，患者對(duì)新抗原表位的反應(yīng)通常更強(qiáng)，39%和31%的疫苗多肽分別觀察到CD4+和CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。40周后，對(duì)測(cè)試的34個(gè)表位中的85%觀察到疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的長(zhǎng)期持久性。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些患者的腫瘤微環(huán)境（TME）和外周血進(jìn)行了詳細(xì)的分子和免疫分析，他們發(fā)現(xiàn)，新抗原疫苗接種與化療和抗PD-1聯(lián)合使用具有強(qiáng)大的協(xié)同效果。令人驚訝的是，這些反應(yīng)主要是CD4+反應(yīng)（93%），而7%涉及CD4+和CD8+ T細(xì)胞，沒(méi)有一個(gè)涉及單獨(dú)的CD8+ T細(xì)胞。
更有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)在多名患者中觀察到對(duì)常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變KRAS G12C和G12V的表位擴(kuò)散反應(yīng)，其中3/4的表位擴(kuò)散到KRAS突變的患者在治療開始后至少9個(gè)月實(shí)現(xiàn)了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。一部分患者（42%）的擴(kuò)散表位反應(yīng)是潛在的細(xì)胞毒性反應(yīng)（CD107a+ IFNγ+），所有這些反應(yīng)都是CD4反應(yīng)。
此外，新抗原特異性CD4+ T細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序提示了一種效應(yīng)細(xì)胞毒表型，這與疫苗誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷中的潛在作用一致。
雖然這項(xiàng)研究證明了NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗作為非小細(xì)胞肺癌一線治療的安全性和可行性，但現(xiàn)階段仍面臨著幾個(gè)挑戰(zhàn)：
1）近一半的患者無(wú)法生產(chǎn)疫苗，原因是活檢中腫瘤細(xì)胞數(shù)量少，或預(yù)測(cè)的高質(zhì)量新抗原不足。
2）一些新抗原過(guò)于疏水，無(wú)法合成為長(zhǎng)肽。
3）難以預(yù)測(cè)候選表位的處理過(guò)程，這些表位可能不會(huì)在細(xì)胞表面處理和呈現(xiàn)。
4）新抗原疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)都傾向于CD4反應(yīng)，而無(wú)法誘導(dǎo)強(qiáng)大的CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。
研究模式圖
綜上所述，這項(xiàng)新研究證明了個(gè)體化新抗原疫苗NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗在晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中的安全性和免疫原性，但該疫苗的抗腫瘤療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。
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