暨南大學(xué)張灝團(tuán)隊(duì)開發(fā)嵌合RNA外泌體疫苗，治療突變非依賴腫瘤
基因突變是重要的腫瘤發(fā)病機(jī)制也是目前多數(shù)靶向治療的用藥指征，但在很多腫瘤中這些靶點(diǎn)突變很低或者缺乏，現(xiàn)有靶向藥物難有用武之地。以我國(guó)高發(fā)的惡性消化道腫瘤食管癌為例，臨床上檢測(cè)不到有效的基因突變并缺乏針對(duì)性的靶向藥物，近年來測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)食管等正常組織體細(xì)胞存在高頻度的基因突變，包括諸多腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的突變，比如正常食管組織的NOTCH1突變比食管癌組織高出數(shù)倍。
針對(duì)大量存在的“突變非依賴腫瘤”，暨南大學(xué)張灝團(tuán)隊(duì)以食管癌為模型尋找突變之外的靶點(diǎn)，由此發(fā)現(xiàn)了RNA異常剪接產(chǎn)生的嵌合RNA。通過多維篩選，找出了一批腫瘤特異性的嵌合RNA，并發(fā)現(xiàn)了嵌合RNA翻譯產(chǎn)生的嵌合蛋白。其中A-Pas是RNA異常剪接過程中由內(nèi)含子反義鏈剪接成的腫瘤特異性嵌合產(chǎn)物，在食管癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移起驅(qū)動(dòng)作用，并和腫瘤免疫相關(guān)，具有治療靶點(diǎn)和新生抗原的價(jià)值。
暨南大學(xué)張灝團(tuán)隊(duì)在 Journal Extracellular Vesicles 期刊發(fā)表了題為：Neoantigen-based cancer vaccination using chimeric RNA-loaded dendritic cell-derived extracellular vesicles 的研究論文。
該研究報(bào)道了嵌合RNA作為腫瘤新抗原，以此研制了嵌合RNA外泌體疫苗，并開展了食管癌免疫治療的實(shí)驗(yàn)研究。
根據(jù)之前的研究，研究團(tuán)隊(duì)以A-Pas作為靶點(diǎn)開展腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療除了目前受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之外，還包括腫瘤疫苗、CAR-T等免疫細(xì)胞治療、溶瘤病毒以及免疫因子等。其中腫瘤疫苗具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括能夠產(chǎn)生主動(dòng)免疫、可產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫記憶、通過 “多彈頭導(dǎo)彈”實(shí)施多靶點(diǎn)攻擊產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)等。
在各種腫瘤疫苗中，樹突狀細(xì)胞（DC）以其強(qiáng)大的抗原提呈能力，使DC疫苗能夠有效誘導(dǎo)抗原特異性免疫應(yīng)答，展現(xiàn)了療良好的抗腫瘤效果。但是細(xì)胞類疫苗面臨著包括增值數(shù)量有限、質(zhì)控復(fù)雜、來源受限、生產(chǎn)和保存技術(shù)難度等諸多問題。
外泌體是細(xì)胞外囊泡的主要類型，是由各種細(xì)胞釋放的納米級(jí)雙脂質(zhì)包裹的囊泡，外泌體能夠遞送細(xì)胞內(nèi)的各類分子至相鄰或遠(yuǎn)處的細(xì)胞和器官，介導(dǎo)各種生物功能。外泌體這種天然遞送機(jī)制可以用于開發(fā)包括疫苗在內(nèi)的多種治療手段。
DC來源的外泌體攜帶許多關(guān)鍵的DC免疫調(diào)節(jié)分子。外泌體疫苗作為非細(xì)胞類疫苗，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、組成相對(duì)明確、安全性高、易保存、適合批量生產(chǎn)、可提高免疫應(yīng)答的特異性等優(yōu)勢(shì)。
研究團(tuán)隊(duì)在前期建立的外泌體技術(shù)平臺(tái)基礎(chǔ)上，以A-Pas為新抗原，應(yīng)用DC來源外泌體研發(fā)了嵌合RNA外泌體疫苗。體外實(shí)驗(yàn)證明A-Pas促進(jìn)DC成熟并升高T細(xì)胞的特異性性殺傷能力。在動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)嵌合RNA外泌體疫苗可有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)并顯著地延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存時(shí)間。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)嵌合RNA外泌體疫苗通過刺激先天免疫和獲得性免疫重塑了腫瘤免疫微環(huán)境，并通過 CD8 T細(xì)胞依賴機(jī)制發(fā)揮免疫治療作用。
張灝團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來開展RNA異常剪接及其嵌合產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生演化中的機(jī)制研究和診斷治療轉(zhuǎn)化。課題組此前還研發(fā)了嵌合RNA唾液外泌體液體活檢，制備了嵌合RNA翻譯蛋白的單克隆抗體和嵌合RNA 條件性基因敲入小鼠模型。嵌合RNA外泌體疫苗為治療包括食管癌在內(nèi)的“突變非依賴腫瘤”提供了新的方案。
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