抑制EBAG9基因,能幫助CAR-T療法更快更徹底地清除腫瘤細胞
對于患有淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或白血病的癌癥患者而言,嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療可能是他們戰(zhàn)勝癌癥的后機會。通過提取患者自身的T細胞并在體外基因工程改造和擴增后回輸到患者體內,這些CAR-T細胞作為一種活體藥物在體內循環(huán),識別并摧毀癌細胞。
理論上這些CAR-T細胞能夠在體內長期存在并增殖,如果癌細胞再次出現,CAR-T細胞也將繼續(xù)進行殺傷。但實際上,人不少患者在接受CAR-T治療后癌癥復發(fā)。
2022年4月,德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心的 Armin Rehm 團隊在 JCI Insight 上發(fā)表的論文表明,抑制小鼠的EBAG9基因會導致其對癌癥的免疫反應持續(xù)增強,小鼠還能夠發(fā)育出更多的記憶T細胞,從而對癌癥做出更好的反應。
近日,Armin Rehm 團隊在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為:EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects 的研究論文。
該研究進一步驗證了之前的發(fā)現,證實了抑制EBAG9基因,能夠幫助CAR-T或TCR-T療法更快更徹底地清除腫瘤細胞,這為CAR-T及TCR-T徹底治愈腫瘤帶來了新的機會。
這是因為腫瘤細胞可以通過產生更多的蛋白質 EBAG9 來勝過 CAR T 細胞 - 并且通過使 T 細胞也產生更多的蛋白質。
在 T 細胞中,EBAG9 抑制細胞毒性酶的釋放,從而減緩所需的免疫反應。
松開免疫療法的剎車
EBAG9基因自發(fā)現以來,研究人員就意識到它在癌癥中發(fā)揮了重要作用。但這之后花了很長時間才確定它究竟發(fā)揮了什么作用。Armin Rehm 團隊從2009年開始研究EBAG9基因,當時他們就發(fā)現,缺少該基因的小鼠能夠更好地應對細菌和病毒感染,并且能夠導致形成更多的記憶T細胞。之后在2015年,研究團隊成功開發(fā)了抑制EBAG9基因表達的miRNA。
在這項新研究中,研究團隊使用miRNA抑制了CAR-T細胞的EBAG9基因表達,然后觀察到這一處理能夠增強CAR-T對癌細胞生長的抑制作用,還能更好防止復發(fā)。
EBAG9能夠抑制細胞毒性 T淋巴細胞(TIL)釋放細胞溶解酶,抑制EBAG9能夠促進CAR-T細胞釋放更多的殺傷性物質,而且不會引起強烈的細胞因子風暴。這相當于松開了CAR-T的剎車,讓CAR-T細胞能夠更好更快更全面地發(fā)揮腫瘤殺傷作用。
下一步將進行臨床研究
目前,血液類癌癥的一線治療仍化療聯合常規(guī)抗體治療,這是因為許多癌癥患者對此類治療的反應非常好。CAR-T療法通常在常規(guī)療法無效、患者癌癥復發(fā)時才上場,這通常是因為CAR-T價格昂貴,屬于一種針對個人的定制化細胞療法。但CAR-T只需一次治療就可能挽救生命甚至治愈癌癥。
研究團隊表示,將于今年11月份向德國生物制品審批機構展示臨床試驗數據并申請人體臨床試驗。
前期在動物模型和人類細胞中的試驗結果表明,抑制EBAG9基因能夠有效增強CAR-T效果,并且不會比傳統CAR-T產生更多副作用。
該研究的通訊作者 Armin Rehm 表示,現在需要臨床醫(yī)生和合作者來資助臨床研究,如果一切順利,EBAG9基因沉默的CAR-T療法將在兩年內用于癌癥患者的治療。
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