科學(xué)家采用CAR-T免疫療法來(lái)靶向HIV潛伏庫(kù)
2020-01-21
來(lái)源：攜手健康網(wǎng)
Xyphos Biosciences，Inc.的Gladstone科學(xué)家團(tuán)隊(duì)及其合作伙伴在本周的《細(xì)胞》雜志上介紹了一種攻擊被HIV感染的細(xì)胞的新方法。該作品展示了CAR-T的新穎版本，該技術(shù)以其在抗擊癌癥方面的成功而聞名。通過(guò)改進(jìn)，使其具有更大的覆蓋范圍和多功能性，這種稱為ConvertibleCAR®的新技術(shù)在多個(gè)治療領(lǐng)域顯示出巨大的希望，尤其是在抗擊HIV方面，因?yàn)樗捎糜诳s小患者體內(nèi)持續(xù)存在的感染細(xì)胞的儲(chǔ)庫(kù)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)可以抑制HIV感染，但不能從宿主中清除病毒。一些病毒藏匿在細(xì)胞內(nèi)部，形成了潛在的艾滋病毒儲(chǔ)存庫(kù)。從這種藏身處，一旦患者中斷治療，該病毒就有望重新開(kāi)始致命的感染，迫使患者堅(jiān)持終生服用每日抗病毒藥。
潛在的儲(chǔ)存庫(kù)是治愈HIV / AIDS的主要障礙，針對(duì)它一直是Warner C. Greene博士的長(zhǎng)期目標(biāo)，該博士是Gladstone Institutes的HIV治愈研究中心主任，也是該雜志的高級(jí)作者。新的研究。儲(chǔ)存庫(kù)越大，控制越難，并且病毒在治療失敗后反彈的速度也越快。
“我們的工作重點(diǎn)是縮小潛在的儲(chǔ)存庫(kù)，并設(shè)計(jì)能夠控制較小儲(chǔ)存庫(kù)的免疫反應(yīng)，從而終止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。這種“減少和控制策略”可能會(huì)導(dǎo)致艾滋病毒的持續(xù)緩解或功能性治愈。 ”，格林(Greene)也是尼克和蘇·赫爾曼(Nick and Sue Hellmann)杰出的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)教授，也是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的醫(yī)學(xué)，微生物學(xué)和免疫學(xué)教授。
常規(guī)的CAR-T技術(shù)涉及改造一種形式的免疫細(xì)胞，稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，以在其表面表達(dá)抗體的精簡(jiǎn)版。該抗體部分可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞駐留在其靶細(xì)胞(例如白血病細(xì)胞)中，并對(duì)其進(jìn)行攻擊和破壞。但是對(duì)于每種新的病原體或癌細(xì)胞，必須制造出新的常規(guī)CAR-T細(xì)胞，并在其表面上具有新的靶向抗體。那是耗時(shí)且昂貴的。
相比之下，convertibleCAR技術(shù)使將細(xì)胞毒性“殺手” T細(xì)胞與任何數(shù)量的抗體結(jié)合成為可能。此功能對(duì)于抵抗諸如HIV的病原體至關(guān)重要，已知其中存在數(shù)百種不同的變體。
“這種靈活的技術(shù)有可能徹底改變CAR-T系統(tǒng)，方法是一次性將可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞遞送給患者，并使醫(yī)生能夠施用適合治療患者疾病的抗體或抗體混合物。艾滋病毒/艾滋病或白血病?！备窳终f(shuō)。
這樣的應(yīng)用是有前途的，但是還處于發(fā)展初期。
格林說(shuō)：“這項(xiàng)研究是一項(xiàng)概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，在該實(shí)驗(yàn)中，我們表明可以將一種有前途的抗HIV抗體(稱為'廣泛中和抗體')與可轉(zhuǎn)化CAR細(xì)胞結(jié)合起來(lái)，從而成功地攻擊儲(chǔ)庫(kù)?！?/span>
Xyphos的執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人詹姆斯·奈頓(James Knighton)對(duì)此表示贊同。“通過(guò)該項(xiàng)目產(chǎn)生的結(jié)果為這項(xiàng)技術(shù)提供了非凡的驗(yàn)證，并提供了改變當(dāng)今疾病治療方式的潛力?！?/span>
變型敵人的模塊化武器
事實(shí)證明，常規(guī)的CAR-T細(xì)胞在誘導(dǎo)血液癌癥(例如淋巴瘤和兒童白血病)的緩解方面非常成功。
但是作為抗HIV感染的療法，傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞并不完美。
Greene實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家Eytan Herzig和該研究的作者如是說(shuō)：“傳統(tǒng)CAR-T的某些缺點(diǎn)解釋說(shuō)，它們被設(shè)計(jì)為靶向癌細(xì)胞上的單個(gè)分子，一旦注入，就無(wú)法控制?；颊叩纳眢w?！?/span>
HIV是一種快速的變形器，已知可以逃避每種形式的單藥治療。感染者擁有大量不同形式。攜帶單一抗體作為抗HIV武器的CAR-T細(xì)胞不會(huì)取得長(zhǎng)期成功。
Xyphos科學(xué)家通過(guò)將靶向抗體與細(xì)胞毒性殺傷細(xì)胞分離，克服了許多缺點(diǎn)。
Xyphos科學(xué)官David W. Martin博士解釋說(shuō)：“我們對(duì)可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞進(jìn)行了工程改造，使T細(xì)胞可以在其表面表達(dá)被小修飾的人類受體蛋白NKG2D?！?修飾過(guò)的NKG2D受體可以將T細(xì)胞變成強(qiáng)大的殺手，但前提是必須與其伴侶結(jié)合。它的伴侶是一種叫做MIC-A的蛋白質(zhì)，Xyphos科學(xué)家對(duì)其進(jìn)行了修剪和修飾，使其可以與可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞上修飾的NKG2D受體完全結(jié)合。然后，Xyphos科學(xué)家將其融合到靶向抗體的堿基上，創(chuàng)建了他們所謂的MicAbody®。結(jié)果，靶向的MicAbody緊密地和排他地與可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞結(jié)合。
馬丁繼續(xù)說(shuō)：“ MicAbody是一種優(yōu)雅的解決方案，并且比整個(gè)新型CAR-T細(xì)胞更容易批量生產(chǎn)和生產(chǎn)?！?科學(xué)家無(wú)需為每個(gè)靶標(biāo)使用不同的CAR細(xì)胞，而是可以管理一個(gè)可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞并將其與他們選擇的MicAbodies結(jié)合。
此外，經(jīng)過(guò)改進(jìn)的NKG2D-Mic組合提供了一種便捷的方式，可以在需要消除無(wú)賴CAR-T細(xì)胞時(shí)傳遞殺死開(kāi)關(guān)，而在長(zhǎng)時(shí)間休息后需要激活細(xì)胞時(shí)則可以增強(qiáng)傳遞。
馬丁說(shuō)：“由于它是模塊化的，因此我們認(rèn)為ConvertibleCAR將比傳統(tǒng)的CAR-T比較安全，用途更廣，并且更易于進(jìn)行外部控制?！?/span>
但是，該技術(shù)是否可以在初為其開(kāi)發(fā)的血液癌癥以外的技術(shù)上起作用?
強(qiáng)大的組合
為了解決潛在的HIV病毒庫(kù)，Herzig和Greene一直在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試被稱為“廣泛中和抗體”或bNAb的抗HIV抗體。
Herzig解釋說(shuō)：“它們之所以被稱為廣泛中和抗體，是因?yàn)樗鼈儾粌H可以中和一種特定的病毒;還可以中和大量的病毒?！?/span>
但是單靠bNAb不足以殺死感染HIV的細(xì)胞。他們需要?dú)訲細(xì)胞，而在HIV感染患者中，問(wèn)題在于殺傷性T細(xì)胞已經(jīng)耗盡，或者潛在的儲(chǔ)存庫(kù)中含有對(duì)這些細(xì)胞具有抗性的病毒。
Herzig和Greene認(rèn)為，通過(guò)組合bNAb和可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞，它們可能獲得所需的殺傷力。
他們與Xyphos科學(xué)家合作，從bNAbs產(chǎn)生MicAbodies，并在各種實(shí)驗(yàn)室分析中測(cè)試了結(jié)合Mic-bNAbs的可轉(zhuǎn)化CAR細(xì)胞。
Herzig在實(shí)驗(yàn)室中感染了各種HIV菌株的各種CD4 T細(xì)胞(HIV的天然靶標(biāo))上測(cè)試了這些組合。特別是，他使用了源自人類扁桃體的細(xì)胞制劑。扁桃體T細(xì)胞是潛在的儲(chǔ)庫(kù)。他想確保可轉(zhuǎn)換的CAR / Mic-bNAb組合能殺死代表潛在潛伏儲(chǔ)藏的T細(xì)胞類型。
結(jié)果是驚人的：可轉(zhuǎn)化的CAR細(xì)胞與Mic-bNAbs結(jié)合特異性殺死了感染的CD4 T細(xì)胞，但沒(méi)有殺死未感染的細(xì)胞。它們僅與Mic-bNAb結(jié)合時(shí)才殺死受感染的細(xì)胞，而不是單獨(dú)或與非針對(duì)HIV的MicAbodies結(jié)合時(shí)才殺死。他們殺死了在實(shí)驗(yàn)室中感染了多種病毒株的CD4 T細(xì)胞。當(dāng)與針對(duì)癌細(xì)胞的Mic-bNAb和MicAbody結(jié)合使用時(shí)，可轉(zhuǎn)換的CAR細(xì)胞可以有效地殺死混合在同一培養(yǎng)物中的癌細(xì)胞和HIV感染的細(xì)胞。
換句話說(shuō)，ConvertibleCAR恰恰證明了其旨在實(shí)現(xiàn)的多功能性和特異性。
后，Herzig和Greene測(cè)試了ConvertibleCAR / Mic-bNAb平臺(tái)是否可以在ART上攻擊存在HIV感染者血液中的潛伏儲(chǔ)庫(kù)。為了使這些細(xì)胞對(duì)可轉(zhuǎn)換的CAR細(xì)胞可見(jiàn)，必須首先用稱為強(qiáng)“潛伏時(shí)間逆轉(zhuǎn)劑”的化合物激活培養(yǎng)物。
在暴露的48小時(shí)內(nèi)，已清除了一半以上的活化的，表達(dá)HIV的細(xì)胞。
格林總結(jié)說(shuō)：“這個(gè)平臺(tái)前景廣闊。”
展望
但是在這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)入臨床之前，仍然存在許多障礙。
一方面，由于潛伏庫(kù)通常對(duì)免疫系統(tǒng)是不可見(jiàn)的，因此必須首先將其激活以產(chǎn)生bNAb可以看見(jiàn)并靶向的病毒蛋白。當(dāng)前可喚醒儲(chǔ)庫(kù)細(xì)胞的化合物，潛伏期逆轉(zhuǎn)劑，其聚寶盆包括有效但毒性太大而無(wú)法在患者中使用的化學(xué)藥品，或安全但作用不強(qiáng)的化合物。
赫茲格說(shuō)：“但是，如果我們能夠一次激活5%到10%的水庫(kù)，并用定期且定期配備MicAbody的敞篷車殺死它，我們就可以隨著時(shí)間的推移大大減少水庫(kù)。”
格林說(shuō)：“仍然需要更好的活化劑?！?/span>
此外，實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞可能會(huì)在宿主中觸發(fā)有害的免疫反應(yīng)，除非它們?cè)醋曰颊咦陨淼募?xì)胞。那是一個(gè)昂貴的主張。Xyphos目前正在探索通用的供體細(xì)胞，這些細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因修飾，可以避免攻擊或被患者的細(xì)胞排斥，這可能導(dǎo)致所有患者，所有靶標(biāo)和多種疾病形成單個(gè)可轉(zhuǎn)化CAR細(xì)胞。
有了這些進(jìn)步，可轉(zhuǎn)換汽車與bNAb結(jié)合的前景是不可否認(rèn)的。
格林說(shuō)：“ ConvertibleCAR技術(shù)可以幫助推動(dòng)艾滋病毒的治療，特別是在創(chuàng)建通用供體細(xì)胞方面取得了巨大進(jìn)展。這些細(xì)胞將降低這種方法目前的高成本?！?/span>
而且，“將單個(gè)可轉(zhuǎn)換CAR細(xì)胞與多個(gè)MicAbodies復(fù)用的可能性使該平臺(tái)非常有希望解決與多種細(xì)胞或病原體變異相關(guān)的其他疾病，尤其是癌癥，并避免普遍的耐藥性問(wèn)題，” Knighton說(shuō)。 。
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