新藥奧拉帕利(olaparib)治療HRR突變的前列腺癌上市申請獲FDA優(yōu)先審評
1月20日，阿斯利康和默沙東宣布，Lynparza(olaparib)的補充新藥申請已獲美國受理并授予優(yōu)先審查資格，用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)，攜帶有害或疑似有害生殖系或同源重組修復(fù)基因突變(HRRm)患者，這些患者既往接受新型激素藥物治療后發(fā)生疾病進展。PDUFA日期設(shè)定為2020年第二季度。
FDA的優(yōu)先審查是基于臨床3期PROfound試驗結(jié)果，該試驗結(jié)果在2019年ESMO大會上公布。PROfound試驗結(jié)果顯示，在BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者中，與阿比特龍或恩雜魯胺相比，基于0.34(p<0.0001)的風(fēng)險比，Lynparza使疾病進展或死亡的風(fēng)險顯著降低了66%，這是試驗的主要終點。該試驗還表明，在HRR突變(HRRm)的mCRPC患者（攜帶BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11種HRRm基因突變的患者）的整體試驗人群中，基于0.49(p<0.0001)的風(fēng)險比，Lynparza與阿比特龍或恩雜魯胺相比，可使疾病進展或死亡的風(fēng)險降低51%，這是試驗的關(guān)鍵次要終點。PROfound試驗中Lynparza的安全性和耐受性特征與之前臨床試驗中觀察到的一致。PROfound是一個在生物標志物選擇的前列腺癌患者中檢驗靶向治療的積極3期試驗。
PROfound是一項前瞻性、多中心、隨機、開放標簽的3 期試驗，旨在評估Lynparza與enzalutamide或阿比特龍相比，在既往接受一種新的激素抗癌治療后病情進展，且在同源重組修復(fù)（HRR）通路相關(guān)的15個基因中攜帶突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的療效和安全性，其中包括 BRCA1/2、ATM和CDK12。主要終點為BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者的放射學(xué)無進展生存期 (rPFS) ，關(guān)鍵次要終點設(shè)定為HRRm基因（BRCA1/2、ATM、CDK12和11種其他HRRm基因）的rPFS。結(jié)果顯示，Lynparza對主要終點放射學(xué)無進展生存期(rPFS)的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義，使BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者無疾病進展的中位生存時間改善至7.4個月，而阿比特龍或恩雜魯胺治療患者的中位生存時間為3.6個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低66%(HR0.34[95%CI，0.25-0.47]，p<0.0001)。該試驗還達到了總體HRRm人群中rPFS的關(guān)鍵次要終點，Lynparza使疾病進展或死亡風(fēng)險降低了51%，rPFS中位改善了5.8個月，而接受阿比特龍或恩雜魯胺的患者的rPFS為3.5個月(HR0.49[95%CI，0.38-0.63]，p<0.0001)。
前列腺癌是男性第二常見的癌癥，2018年全球估計有130萬新診斷病例，并伴有很高的死亡率。前列腺癌的發(fā)生常由稱為雄激素的男性性激素驅(qū)動，包括睪酮。盡管使用雄激素剝奪治療阻斷男性性激素的作用，但前列腺癌生長并擴散至身體其他部位時仍會發(fā)生mCRPC。大約10-20%的晚期前列腺癌男性將在5年內(nèi)發(fā)展為CRPC，其中至少84%在CRPC診斷時已有轉(zhuǎn)移。在CRPC診斷時無轉(zhuǎn)移的男性中，33%有可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管mCRPC男性患者的可用治療數(shù)量增加，但5年生存率仍然較低。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，約20%-25%的患者會出現(xiàn)DNA修復(fù)基因缺陷，常見的是BRCA1和BRCA2基因突變，其他基因突變還包括PALB2、ATM、CDK12等。HRR是一種DNA修復(fù)過程，允許以雙鏈斷裂和鏈間交聯(lián)（等）的形式對受損DNA進行高保真、無錯誤的修復(fù)。無法正確修復(fù)DNA損傷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并助長癌癥病因。HRR的缺乏導(dǎo)致修復(fù)受損DNA的能力受損，并且是癌細胞的一個特征，是PARP抑制劑（如Lynparza）的靶標。PARP抑制劑通過捕獲與DNA單鏈斷裂結(jié)合的PARP（導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，引起其崩潰）和DNA雙鏈斷裂（進而導(dǎo)致癌細胞死亡），阻斷DNA損傷修復(fù)。
Lynparza(olaparib)是一種first-in-class的PARP抑制劑，也是一個針對DNA損傷修復(fù)（DDR）途徑缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突變）的靶向治療藥物。用Lynparza抑制PARP會導(dǎo)致與DNA單鏈斷裂結(jié)合的PARP被捕獲，復(fù)制叉停滯，崩潰并產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂和癌細胞死亡。Lynparza于2014年12月首次被FDA批準，用于治療攜帶BRCA生殖系基因突變的晚期卵巢癌患者，成為全球一個獲批的PARP抑制劑，目前已獲得FDA批準治療卵巢癌，輸卵管癌，腹膜癌，乳腺癌，胰腺癌。2018年8月，Lynparza（商品名利普卓）在中國獲批上市，也是一個在中國問世的卵巢癌靶向新藥。一周前，奧拉帕利組合療法一線維持治療特定晚期卵巢癌患者獲優(yōu)先審評資格，PDUFA日期也是設(shè)定為2020年第二季度。
參考資料:
[1] Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for HRR-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. Retrieved 2020-01-20, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/lynparza-regulatory-submission-granted-priority-review-in-the-us-for-hrr-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-20012020.html
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