CAR-T細胞療法,百時美施貴寶Breyanzi進入審查,治療大B細胞淋巴瘤
百時美施貴寶（BMS）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理CD19 CAR-T細胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）的II類變更申請并已啟動集中審查程序。此次申請旨在擴大Breyanzi的適應(yīng)癥：用于治療對初始治療難治或在初始治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)、符合造血干細胞移植（HSCT）資格的彌漫性大B細胞淋巴瘤（0DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）、原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）和濾泡性淋巴瘤3B級（FL3B）成人患者。目前，Breyanzi用于治療一線治療失敗后復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的補充生物制品許可申請（sBLA）正在接受美國FDA的優(yōu)先審查。根據(jù)《處方藥申報者付費法案》(PDUFA)，F(xiàn)DA做出決議的目標(biāo)日期為2022年6月24日。
這些申請均基于3期TRANSFORM研究（NCT03575351）的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：Breyanzi療效優(yōu)于當(dāng)前護理標(biāo)準(zhǔn)，在無事件生存期（EFS）方面表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。此外，Breyanzi與標(biāo)準(zhǔn)護理相比，在完全緩解率和無進展生存期方面表現(xiàn)出了具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的改善，同時具有良好的安全性。
BMS細胞治療開發(fā)高級副總裁Anne Kerber表示：“一線治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的發(fā)生率非常高，幾乎沒有患者能夠從干細胞移植中受益，干細胞移植已成為近30年來的二線標(biāo)準(zhǔn)護理。我們期待著與歐洲藥物管理局合作，將Breyanzi作為復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤患者的新二線護理標(biāo)準(zhǔn)，并終將細胞療法的治療潛力帶給更多患者。”
LBCL是常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一種侵襲性血液癌癥，約40%的患者在一線治療后會出現(xiàn)難治性疾病或復(fù)發(fā)。高劑量化療后進行自體干細胞移植一直是二線治療的主要手段，歷史上也是一線治療失敗后少有可能治愈的方法。盡管估計有50%的原發(fā)難治性或復(fù)發(fā)性疾病患者被認為是干細胞移植的后選擇，但只有約25%的患者能夠接受干細胞移植。
Breyanzi是一種自體、CD19導(dǎo)向、嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，具有明確的組成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由純化的CD8+和CD4+T細胞以特定比例（1:1）組成，4-1BB信號增強了Breyanzi的擴增和持久性。
Breyanzi是一種差異化的CD19導(dǎo)向的CAR-T細胞療法。2020年2月，Breyanzi獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療先前已接受過2種或2種以上系統(tǒng)療法的R/R LBCL成人患者，包括未另行規(guī)定的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBL）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、濾泡性淋巴瘤3B級。Breyanzi不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤患者的治療。在歐盟，Breyanzi之前已被批準(zhǔn)用于既往接受過2種或多種系統(tǒng)療法的R/R DLBCL、PMBCL、FL3B成人患者。
TRANSFORM是一項全球性、隨機、多中心研究，在原發(fā)性難治或初始治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)、符合干細胞移植資格的大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者中開展，評估了Breyanzi用于二線治療的療效和安全性，并與目前的標(biāo)準(zhǔn)護理方案（包括大劑量化療[HDCT]和造血干細胞移植[HSCT]）進行對比。
在該研究中，184例原發(fā)難治性LBCL或在一線治療后≤12個月內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)性疾病、且符合自體HSCT條件的患者，被隨機分配接受Breyanzi（n=92）或挽救性化療然后接受大劑量化療和自體HSCT（n=92），后者被認為是這些患者目前的護理標(biāo)準(zhǔn)。在這項允許交叉的試驗中，50例患者在隨機化后9周（三個療程的挽救性化療后）或疾病進展后的任何時間未能獲得緩解后，從標(biāo)準(zhǔn)護理組轉(zhuǎn)為接受Breyanzi治療。
之前公布的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪6.2個月，與標(biāo)準(zhǔn)護理相比，Breyanzi顯著延長了無事件生存期（EFS，研究主要終點）：Breyanzi治療組的中位EFS為10.1個月（95%CI:6.1-NR），標(biāo)準(zhǔn)護理組的中位EFS為2.3個月（95%CI:2.2-4.3）。Breyanzi與標(biāo)準(zhǔn)護理相比將EFS事件風(fēng)險降低了65%（HR=0.349；p＜0.0001）。
此外，接受Breyanzi治療的大多數(shù)患者（86%）達到完全或部分緩解，66%的患者達到完全緩解（CR）。相比之下，接受標(biāo)準(zhǔn)護理的患者中只有不到一半（48%）達到了緩解，而這些患者中只有39%達到了完全緩解（p<0.0001）。與標(biāo)準(zhǔn)護理相比，Breyanzi治療的中位無進展生存期（PFS）顯著更長（14.8個月 vs 5.7個月[HR=0.406；p=0.0001]）。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但預(yù)先指定的中期分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)護理相比，Breyanzi具有強烈改善趨勢（HR=0.509，95%CI:0.258-1.004，p=0.0257）。
該研究中，Breyanzi表現(xiàn)出可控的安全性，嚴(yán)重細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)事件（NE）的發(fā)生率非常低，在二線治療中未觀察到新的安全性信號。Breyanzi的安全性特征與三線和多線治療中觀察到的相一致。
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