昨日,藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)介紹了2020年值得關(guān)注的10款有望獲得FDA批準(zhǔn)的重磅新藥。在今天的這篇文章里,我們將介紹在新的一年里可能來(lái)不及得到FDA的批準(zhǔn),但依舊值得關(guān)注的10款在研療法。
JNJ-4528:緩解率100%的CAR-T療法
公司:楊森,南京傳奇
適應(yīng)癥:復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤
JNJ-4528(又名LCAR-B38M)是楊森(Janssen)公司和南京傳奇公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T療法。它具有兩個(gè)靶向BCMA的抗體蛋白域,是一款結(jié)構(gòu)獨(dú)特的CAR-T療法。在今年的ASH年會(huì)上,這款CAR-T療法在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出100%的總緩解率和69%的完全緩解率。
▲JNJ-4528在CARTITIDE-1臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生持久的深度緩解(圖片來(lái)源:參考資料[11])
楊森計(jì)劃在2020年中期向美國(guó)FDA遞交監(jiān)管申請(qǐng)。
Tirzepatide:具有雙重作用機(jī)制的降糖療法
公司:禮來(lái)
適應(yīng)癥:2型糖尿病
禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的tirzepatide是一款多肽類(lèi)藥物,具有胃抑制多肽(GIP)受體和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動(dòng)劑的功能。這款在研新藥可以提高胰腺β細(xì)胞功能,提高患者的胰島素敏感性。
在今年美國(guó)第79屆糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)大會(huì)上公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,tirzepatide能夠?qū)е禄颊咛腔t蛋白(HbA1c)水平和體重顯著下降。而且,tirzepatide在治療2型糖尿病患者的過(guò)程中還能夠改善與NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物水平。
▲Tirzepatide的潛在作用機(jī)理和藥效(圖片來(lái)源:禮來(lái)官網(wǎng))
Tirzepatide目前在多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn),治療2型糖尿病患者,根據(jù)禮來(lái)公司今年第三季度財(cái)報(bào)的信息,進(jìn)展快的臨床試驗(yàn)將在2020年9月完成。
BMS-986165:臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度前列的TYK2抑制劑
公司:百時(shí)美施貴寶
適應(yīng)癥:銀屑病,紅斑狼瘡,克羅恩病,潰瘍性結(jié)腸炎
TYK2是JAK家族的成員之一,在介導(dǎo)IL-12,IL-23和1型干擾素信號(hào)方面具有重要的作用。JAK家族抑制劑在治療多種炎癥性和自身免疫性疾病中已經(jīng)表現(xiàn)出顯著的療效,然而由于一代JAK抑制劑特異性不高,導(dǎo)致它們的毒副作用較強(qiáng)。TYK2特異性抑制劑可能具有更小的毒副作用。
▲JAK信號(hào)通路以及靶向JAK家族蛋白的靶向療法(圖片來(lái)源:參考資料[1])
BMS開(kāi)發(fā)的BMS-986165是一款口服TYK2別構(gòu)抑制劑,它通過(guò)與TYK2調(diào)節(jié)蛋白域的結(jié)合,能夠強(qiáng)力特異性地抑制TYK2的激活。它在治療銀屑病的2期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)良的療效和安全性。同時(shí),在治療狼瘡性腎炎和炎癥性腸病的小鼠模型中也表現(xiàn)出良好的活性。目前,BMS-986165在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中治療不同自身免疫性疾病和炎癥性疾病。
Bempegaldesleukin:尋找免疫檢查點(diǎn)抑制劑的好幫手
公司:Nektar
適應(yīng)癥:轉(zhuǎn)移性黑色素瘤
包括PD-1/PD-L1抑制劑在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖然在治療多種癌癥方面取得優(yōu)異的療效,但是仍然有很多患者對(duì)這些療法沒(méi)有響應(yīng)。因此,癌癥免疫療法的重要研究方向之一是找尋免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“好幫手”,構(gòu)建組合療法擴(kuò)展檢查點(diǎn)抑制劑的療效和使用范圍。
Nektar公司開(kāi)發(fā)的bempegaldesleukin是一款傾向與CD122受體結(jié)合的IL-2信號(hào)通路激動(dòng)劑。通過(guò)選擇性激活I(lǐng)L-2信號(hào)通路,bempegaldesleukin可能在激活CD8陽(yáng)性,CD4陽(yáng)性T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的同時(shí),不激活抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。
▲B(niǎo)empegaldesleukin作用機(jī)制(圖片來(lái)源:Nektar公司官網(wǎng))
BMS與Nektar達(dá)成數(shù)額高達(dá)36億美元的研發(fā)合作,在多種癌癥類(lèi)型中檢驗(yàn)bempegaldesleukin與BMS管線中免疫檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo和Yervoy聯(lián)用的療效。在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期臨床試驗(yàn)中,bempegaldesleukin與Opdivo構(gòu)成的組合療法達(dá)到53%的客觀緩解率,34%的完全緩解率和74%的疾病控制率。這一組合療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定,用于治理無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
Tezepelumab:造福哮喘患者的“first-in-class”療法
公司:安進(jìn),阿斯利康
適應(yīng)癥:嚴(yán)重哮喘
Tezepelumab是安進(jìn)公司和阿斯利康公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)抑制劑。TSLP是一種上皮細(xì)胞因子,它是多種炎癥途徑的上游調(diào)節(jié)子,對(duì)氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)進(jìn)行至關(guān)重要。阻斷TSLP可以阻止免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子,從而預(yù)防哮喘惡化和改善哮喘控制。
在2b期臨床試驗(yàn)中,不同劑量的tezepelumab作為附加療法,顯著降低了廣泛哮喘患者群體的疾病惡化率。FDA因此授予這一療法突破性療法認(rèn)定,治療嚴(yán)重哮喘患者。
目前,檢驗(yàn)tezepelumab治療癥狀得不到控制的嚴(yán)重哮喘患者的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成患者注冊(cè),預(yù)計(jì)在2020年下半年獲得結(jié)果。除了治療嚴(yán)重哮喘以外,tezepelumab還在2期臨床試驗(yàn)中用于治療特應(yīng)性皮炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
Mirikizumab:IL-23/IL-17明星信號(hào)通路催生的又一款靶向療法
公司:禮來(lái)
適應(yīng)癥:銀屑病,克羅恩病,潰瘍性結(jié)腸炎
IL23/IL-17可以稱得上是治療炎癥性疾病的明星信號(hào)通路,它已經(jīng)催生了多款潛在重磅藥物,包括諾華公司開(kāi)發(fā)的IL-17A抗體Cosentyx(secukinumab),楊森公司的IL-12/IL-23抑制劑Stelara(ustekinumab),艾伯維公司的Skyrizi(risankizumab)等等。
▲靶向IL-23/IL-17信號(hào)通路的創(chuàng)新療法(圖片來(lái)源:參考資料[12] )
禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的mirikizumab是一款通過(guò)與IL-23的p19亞基相結(jié)合,阻斷IL-23信號(hào)傳導(dǎo)的單克隆抗體。目前,禮來(lái)公司已經(jīng)展開(kāi)多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn),檢驗(yàn)mirikizumab治療銀屑病、克羅恩病、和潰瘍性結(jié)腸炎的效果。治療銀屑病的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)有望在2020年獲得結(jié)果。
除了禮來(lái)公司的mirikizumab以外,優(yōu)時(shí)比(UCB)公司的IL-17A/IL-17F雙重抑制劑已經(jīng)在3項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn),預(yù)計(jì)在2020年中期遞交監(jiān)管申請(qǐng)。
Efgartigimod:靶向FcRn的“first-in-class”療法
公司:Argenx
適應(yīng)癥:多種自身免疫性疾病
免疫球蛋白G(IgG)抗體在人體抵抗外來(lái)病原體入侵時(shí)起到重要的作用,然而,它們也是導(dǎo)致自身免疫性疾病的重要原因。FcRn受體的作用是防止IgG的降解,因此通過(guò)防止IgG與FcRn的結(jié)合,能夠?qū)е陆閷?dǎo)自身免疫性疾病的IgG抗體更快耗竭,從而減輕疾病癥狀。目前,包括Alexion、優(yōu)時(shí)比和Roivant在內(nèi)的多家公司在開(kāi)發(fā)靶向FcRn受體的靶向療法。而研發(fā)進(jìn)展快的產(chǎn)品時(shí)Argenx公司的efgartigimod。
Efgartigimod目前在3期臨床試驗(yàn)中用于治療重癥肌無(wú)力(Myasthenia Gravis)和免疫性血小板減少癥(ITP)。治療重癥肌無(wú)力的3期臨床試驗(yàn)有望在2020年下半年獲得結(jié)果。
Mosunetuzumab:挑戰(zhàn)CAR-T療法的雙特異性抗體
公司:羅氏
適應(yīng)癥:血液腫瘤
羅氏開(kāi)發(fā)的mosunetuzumab是一款靶向CD20和CD3的雙特異性抗體。它能夠起到T細(xì)胞連接器(T-cell engager)的作用。在今年的ASH年會(huì)上,羅氏公布的1/1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,mosunetuzumab作為單藥療法,在治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者時(shí)表現(xiàn)出可喜的抗癌效果。而且對(duì)于接受CAR-T療法之后,疾病繼續(xù)進(jìn)展的患者也能夠產(chǎn)生療效。
▲Mosunetuzumab在惰性和侵襲性NHL患者中的療效數(shù)據(jù)(圖片來(lái)源:參考資料[10])
AMG 510:KRAS靶向療法的突破
公司:安進(jìn)
適應(yīng)癥:攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌,結(jié)直腸癌等癌癥
今年可以說(shuō)是KRAS小分子抑制劑開(kāi)發(fā)獲得突破性進(jìn)展的一年。安進(jìn)公司和Mirati Therapeutics公司都公布了各自的KRAS G12C小分子抑制劑的1期臨床結(jié)果。而安進(jìn)公司的KRAS G12C抑制劑AMG 510在世界肺癌大會(huì)上公布的結(jié)果表明,在治療攜帶KRAS G12C的難治型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者時(shí),接受推薦治療劑量治療的NSCLC患者達(dá)到54%的部分緩解率和100%的疾病控制率。而且,安進(jìn)的臨床前研究表明,AMG 510與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用,可能促進(jìn)長(zhǎng)期抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。
目前,AMG 510治療NSCLC患者的2期臨床的患者注冊(cè)正在進(jìn)行中,有望在2020年公布中期結(jié)果。AMG 510治療結(jié)直腸癌的2期臨床試驗(yàn)也已經(jīng)啟動(dòng)。
Selpercatinib:靶向RET的精準(zhǔn)療法
公司:禮來(lái)
適應(yīng)癥:攜帶RET變異的非小細(xì)胞肺癌,甲狀腺癌
Selpercatinib是禮來(lái)公司收購(gòu)LOXO Oncology公司時(shí)獲得的高度特異性,強(qiáng)力口服RET抑制劑。它不但可以抑制野生型RET活性,也可以抑制可能出現(xiàn)的獲得性抗性機(jī)制。在今年的世界肺癌大會(huì)和ESMO年會(huì)上,禮來(lái)公司分別公布了selpercatinib治療NSCLC和甲狀腺癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。
在治療難治型NSCLC患者時(shí),selpercatinib達(dá)到68%的客觀緩解率(ORR)。治療攜帶RET激活性突變的經(jīng)治甲狀腺髓樣癌(MTC)患者時(shí),這款RET抑制劑達(dá)到56%的ORR。治療攜帶RET基因融合的甲狀腺癌患者的ORR為62%。
禮來(lái)公司已經(jīng)在本月啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn),檢驗(yàn)selpercatinib作為一線療法,治療攜帶RET基因融合的NSCLC患者的效果。
除了禮來(lái)公司的selpercatinib,Blueprint Medicines公司開(kāi)發(fā)的RET抑制劑pralsetinib在治療攜帶RET融合的經(jīng)治NSCLC患者時(shí)達(dá)到了60%的ORR和100%的疾病控制率。
2020年即將來(lái)臨,我們期待這些在研療法能夠在臨床開(kāi)發(fā)中取得進(jìn)展,早日上市,為廣大患者造福。
參考資料:
[1] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201
[2] Vantage 2020 Preview – what’s in store for the biopharma sector? Retrieved December 24, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy/vantage-2020-preview-whats-store-biopharma-sector
[3] Amgen Q3’19 Earning Conference Call. Retrieved December 24, 2019, from http://investors.amgen.com/static-files/dcc87140-3b2f-49b3-aff4-73bc09608c0d
[4] Tyk2 reaches tipping pointhttps://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/tyk2-reaches-tipping-point
[5] Lilly 2019 Q3 Earnings. Retrieved December 24, 2019, from https://investor.lilly.com/static-files/c4eae44d-aea0-4f4b-90d9-d7e6d86412af
[6] Blueprint Medicines Investor Day. Retrieved December 24, 2019, form http://ir.blueprintmedicines.com/static-files/2c290157-23bb-4d89-841a-0e079420f43f
[7] Burke et al., (2019). Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw1736
[8] Tezepelumab granted Breakthrough Therapy Designation by US FDA. Retrieved December 24, 2019, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/tezepelumab-granted-breakthrough-therapy-designation-by-us-fda-07092018.html
[9] Alexion's FcRn inhibitor takes a 2-pronged approach to tackling autoimmune diseases. Retrieved December 24, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-alexion-s-fcrn-inhibitor-could-treat-autoimmune-diseases-2-ways
[10] Ash 2019 – Roche doesn’t disappoint with bispecific. Retrieved December 8, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-roche-doesnt-disappoint-bispecific
[11] Ash 2019 – Johnson & Johnson overshadows Bluebird’s registrational reveal. Retrieved December 8, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-johnson-johnson-overshadows-bluebirds-registrational.
[12] Biachi and Rogge (2019). The IL-23/IL-17 pathway in human chronic inflammatory diseases—
new insight from genetics and targeted therapies. Genes & Immunity, https://doi.org/10.1038/s41435-019-0067-y