2015年7月，家在倫敦的道格拉斯·沃特斯（Douglas Waters）先生患上了嚴(yán)重的濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）。當(dāng)視力漸漸模糊，86歲的他常把鼻尖貼在每樣?xùn)|西上，為了看清哪怕一點(diǎn)輪廓。他的視力一度惡化得非常厲害，右眼視力甚至完全喪失。放在以往，像他這樣的晚期患者結(jié)局是可以預(yù)想的，那就是徹底喪失視力，與黑暗長期為伴。老年黃斑變性是全球發(fā)病率較高的視網(wǎng)膜疾病，也是常見的致盲病因。
▲黃斑變性患者的癥狀（圖片來源：credit, National Eye Institute)
抱著一絲希望，他報(bào)名參加了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。研究人員準(zhǔn)備用一種由干細(xì)胞分化生成的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞植入物來恢復(fù)沃特斯的視力。移植手術(shù)在倫敦國民保健服務(wù)機(jī)構(gòu)Moorfields眼科醫(yī)院進(jìn)行。在1-2個(gè)小時(shí)的手術(shù)過程中，醫(yī)生使用了一種特殊的顯微外科手術(shù)工具在患者眼內(nèi)視網(wǎng)膜下插入細(xì)胞補(bǔ)丁。手術(shù)后他的視力提高非常顯著，不僅能獨(dú)立閱讀報(bào)紙，還能幫助妻子干園藝活了。
這一開創(chuàng)性臨床研究成果發(fā)表在Nature Biotechnology上。這也是一例采用完全工程化的組織安全、有效地治療黃斑變性的報(bào)道。不久后，一名60多歲，情況相似的女患者也成功接受了這項(xiàng)革命性的療法，在接受治療后12個(gè)月，她的視力從戴上眼鏡也完全無法閱讀，恢復(fù)到能夠每分鐘閱讀60-80個(gè)詞。
兩位患者的故事，讓人們看到了這種干細(xì)胞療法在黃斑變性領(lǐng)域的應(yīng)用前景，同時(shí)讓科研人員對攻克黃斑變性這一影響甚廣卻長期令人束手無策的疾病有了更多信心。
吞噬視力的“黑洞”
如果把眼球比作一臺照相機(jī)，視網(wǎng)膜就是照相機(jī)里的底片，負(fù)責(zé)感光成像，而黃斑就是相機(jī)感光底片成像的中心區(qū)域，是人視覺關(guān)鍵和敏銳的部位。健康的黃斑只是在外形上神似“黑洞”，然而，一旦黃斑發(fā)生病變，將直接影響到人的視物能力，尤其是對精細(xì)視覺、色覺都有明顯影響。這時(shí)，病變的黃斑就會成為一個(gè)真正的“黑洞”，源源不斷地吞噬現(xiàn)有的視力。因黃斑是不可再生組織，這種視力的損害難以逆轉(zhuǎn)。
黃斑區(qū)的病變與年齡密切相關(guān)，主要發(fā)生在45歲以上人群，由于衰老視力發(fā)生退行性改變，有些細(xì)胞發(fā)生了萎縮，有一些可能由于新生血管引起出血，從而引起視力急性的下降。隨著電子產(chǎn)品使用增加，這一疾病還出現(xiàn)年輕化趨勢。黃斑變性是一種多因素相關(guān)的疾病，相關(guān)機(jī)制還處于探索中，目前已有的推測因素包括黃斑區(qū)長期慢性光損害、遺傳、代謝、慢性炎癥和免疫反應(yīng)等。
▲中度黃斑變性患者視網(wǎng)膜照片（圖片來源：National Eye Institute, public domain）
2014年知名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》(TheLancet）發(fā)表的研究顯示，2014年老年黃斑變性全球患者超1.7億?？膳碌氖牵夏挈S斑變性患者正逐年增加，據(jù)2018年《柳葉刀》上發(fā)布的預(yù)測，隨著老年人口和糖尿病患者的增長，2020年全球老年黃斑變性患者將達(dá)到2億，2040年將增長至3億。中國人口的老齡化程度正在加速加劇，未來老年黃斑變性患者人數(shù)也將高速增長。
老年黃斑變性在臨床上主要分為干性（萎縮性）和濕性（新生血管性或滲出性）。其中干性以脈絡(luò)膜下玻璃膜疣沉積和地圖狀萎縮形成為主要特點(diǎn)，眼底還沒有新生血管、也沒有出血等癥狀，只是黃斑區(qū)出現(xiàn)了黃色點(diǎn)狀沉著物，這一階段可以進(jìn)行干預(yù)治療，視力可恢復(fù)。干性老年黃斑變性約占所有老年黃斑變性的80-90%，但干性可能轉(zhuǎn)化為濕性。濕性老年黃斑變性則以脈絡(luò)膜新生血管為突出特征，已經(jīng)有出血、滲出、水腫等形成，是老年黃斑變性致盲的主要原因。根據(jù)發(fā)展階段的不同，該病又分為早、中、晚期，其中早期一般無明顯癥狀，而晚期視力則難以恢復(fù)。
圖片來源：參考資料[12]
“不死的絕癥”
上世紀(jì)，全球?qū)S斑變性的治療手段很有限，它有時(shí)被稱作是“不死的絕癥”。臨床上曾主要依賴激光療法、手術(shù)、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、光?dòng)力療法等治療手段穩(wěn)定病情，但難以改善視力并且存在種種弊端。
其中，激光治療是熱燒傷治療，把脈絡(luò)膜異常的新生血管通過燒灼消滅掉，但也會造成正常結(jié)構(gòu)巨大、毀滅性的損失。激光治療并不能提高或恢復(fù)患者的視力，而且適宜的患者僅限于黃斑中心凹外型濕性老年黃斑變性患者。
光動(dòng)力療法（PDT）是一種較新的治療方法。它通過低能量的激光作用于光敏劑而發(fā)揮療效，相比激光治療，能夠讓更多的患者獲益。例如，光敏藥物Visudyne（verteporfin）是目前美國FDA批準(zhǔn)的一款治療老年性黃斑變性等造成脈絡(luò)膜新生血管性疾病的光動(dòng)力療法，被激光激活后它可以在局部提高多種免疫調(diào)節(jié)因子的水平，產(chǎn)生抗炎癥效果，導(dǎo)致有害新生血管的消退。
雖說現(xiàn)在很多黃斑變性患者都采用光動(dòng)力治療，這種治療方法還是有著明顯缺點(diǎn)，那就是它仍會對眼球造成一定損害，而且對提高視力效果有限，主要是穩(wěn)定視力或是減緩視力下降的速度。
抗血管生成療法——里程碑的誕生
就在人們面對棘手的黃斑變性眉頭緊皺的時(shí)候，一項(xiàng)新研究的成果給大家?guī)砹耸锕?，那就是血管?nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的相關(guān)研究。
VEGF是一種人體內(nèi)自然生成的細(xì)胞因子。它在正常人體內(nèi)能夠促使新血管生成，從而支持體內(nèi)組織和器官的生長。但VEGF在多種疾病的發(fā)生進(jìn)展中扮演重要角色，包括在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展、視網(wǎng)膜疾病中的血管生成機(jī)制中發(fā)揮作用。
VEGF的發(fā)現(xiàn)和研究進(jìn)展，很大程度上要得益于基因泰克公司（Genentech）的拿破侖·費(fèi)拉拉（Napoleone Ferrara）博士的研究。他于1988年加入基因泰克公司，成功分離并命名了“血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）”，又研究了它的作用。
▲拿破侖·費(fèi)拉拉博士（圖片來源：UCSD官網(wǎng)）
1994年，當(dāng)費(fèi)拉拉博士將研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)向眼科疾病時(shí)，他驚奇地發(fā)現(xiàn)諸如老年黃斑變性的眼科疾病均是由視網(wǎng)膜新生血管造成，于是他開始將VEGF抗體應(yīng)用于治療老年黃斑變性。他將由其主導(dǎo)開發(fā)，用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥的重磅藥物貝伐單抗（bevacizumab）的全抗體分子進(jìn)行簡化，保留能夠中和VEGF的抗體片段，同時(shí)將給藥途徑由靜脈注射改為玻璃體直接注射。其原理是抑制VEGF-A的促進(jìn)血管生成和血管滲透性的作用。
這款由基因泰克和諾華（Novartis）聯(lián)合研發(fā)的貝伐單抗的姊妹藥被命名為雷珠單抗（ranibizumab，英文商品名Lucentis），于2006年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療老年黃斑變性。臨床試驗(yàn)表明，患者在玻璃體內(nèi)注射0.5 mg的雷珠單抗，可以顯著地提高患者視力。而沒有使用該藥的對照組，多數(shù)患者兩年后失明。由于在VEGF領(lǐng)域的關(guān)鍵性研究，費(fèi)拉拉博士在2010年被授予拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。
雷珠單抗在2006年被《科學(xué)》雜志評為年度10大科技突破之一。它改變了老年黃斑變性傳統(tǒng)上只能維持或減緩視力下降的情況，而是能真正提高患者視力，是濕性老年黃斑變性治療領(lǐng)域?qū)嵵撩麣w的里程碑。全球超過100個(gè)國家，超過600萬例的濕性老年黃斑變性患者，得到了雷珠單抗的安全有效治療。此后，又有新的抗新生血管治療藥物相繼出現(xiàn)。截至2019年底，黃斑變性領(lǐng)域有5款獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的藥，除早上市的光活化藥物外，其余4個(gè)均是靶向VEGF信號通路的藥物。
回過頭看，首款靶向VEGF的藥物是2004年上市的Macugen（pegaptanib）。它是一款人工合成的含28個(gè)核苷酸的抗VEGF適體（aptamer），也是眼球玻璃體內(nèi)注射。該藥以不同于其他VEGF-A藥物的技術(shù)特點(diǎn)，至今仍然擁有特定的患者人群。
2011年上市的拜耳（Bayer）研發(fā)的阿柏西普（aflibercep，英文商品名Eylea），是通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的融合蛋白。作為一種可溶性誘餌受體，它可以同時(shí)抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PLGF）。
2019年，也就是時(shí)隔八年后，老年黃斑變性領(lǐng)域又迎來一款新藥，那就是諾華公司的Beovu（brolucizumab）。該藥是一種靶向抑制VEGF的人源化單鏈抗體片段。它在迄今老年黃斑變性領(lǐng)域FDA獲批藥物中分子量小，其創(chuàng)新結(jié)構(gòu)使其分子量僅有26 kDa。它對VEGF-A的所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用。
在中國老年黃斑變性領(lǐng)域，國產(chǎn)康柏西普于2013年上市，可在基礎(chǔ)3針治療期后每3個(gè)月注射一針?？蛋匚髌帐菍⑹侨薞EGF受體1的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2的免疫球蛋白樣區(qū)域3,4融合到人IgG1的Fc段所組成的融合蛋白，作用機(jī)制與阿柏西普相似。
▲康柏西普（圖片來源：康弘藥業(yè)官網(wǎng)）
另辟蹊徑，突破抗VEGF療法的局限
盡管目前上市的抗VEGF類藥物已經(jīng)給濕性老年黃斑變性患者帶來了有一定效果的療法，但仍需要重復(fù)且昂貴的玻璃體內(nèi)注射，這也帶來了感染、視網(wǎng)膜撕裂和脫落的風(fēng)險(xiǎn)，患者亟需比較安全、方便、有效的療法。
目前，一些新的更有效的VEGF抑制劑已處于不同的研發(fā)階段。有的科研工作者則將目光投向了其它前沿技術(shù)，這其中，便包括開篇故事中沃特斯所使用的干細(xì)胞療法。這項(xiàng)研究開啟了治療年齡相關(guān)性黃斑變性的一扇新的大門，主要研究參與者之一，倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）神經(jīng)科學(xué)研究所教授彼得·科菲（Peter Coffey）曾說道。因?yàn)闈裥岳夏挈S斑變性幾乎全由干性老年黃斑變性發(fā)展而來，研究人員希望，在不久的將來讓這一新療法也用于干性老年黃斑變性的治療。
此外，在科菲等人的合作項(xiàng)目將干細(xì)胞療法從維持視力推進(jìn)到成功恢復(fù)視力之前，日本的科研團(tuán)隊(duì)已于2017年3月報(bào)道了世上首例誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）衍生的視網(wǎng)膜移植手術(shù)，樹立了視網(wǎng)膜再生醫(yī)學(xué)的一座里程碑。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)曾贏得了2012年諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這些細(xì)胞是利用普通的成年人體細(xì)胞，借助生物學(xué)技術(shù)將它們重新編程，具有與胚胎干細(xì)胞類似的特征。使用這些細(xì)胞好處是，不會面臨倫理困境。但使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞令人擔(dān)憂的一點(diǎn)是，一些細(xì)胞可能不會在培養(yǎng)槽中成為特化細(xì)胞，甚至還可生長為腫瘤樣畸胎瘤。另一個(gè)擔(dān)憂是，患者原有的潛在病因可能也會導(dǎo)致移植細(xì)胞的死亡。
與此同時(shí)，另一些研究則試圖從基因療法入手，幫助患者擺脫定期注射的痛苦。
2018年8月，Regenxbio公司公布的用于治療濕性老年黃斑變性的基因療法RGX-314的1期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，基因療法有望為相關(guān)患者帶來全新的治療體驗(yàn)。RGX-314使用腺相關(guān)病毒載體攜帶編碼可以中和VEGF活性的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)基因。1期研究將18名患者分為三組，分別接受三種不同劑量的基因治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， RGX-314在所有劑量下都表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。接受較高劑量的3名患者（占患者總數(shù)50%）在治療后6個(gè)月內(nèi)不再需要注射抗VEGF藥物。與治療前近來一次注射抗VEGF藥物相比，該組患者在治療后的抗VEGF藥物注射頻率降低了一半。
▲RGX-314作用機(jī)制（圖片來源：Regenxbio官網(wǎng)）
2019年2月，英國牛津大學(xué)發(fā)布公報(bào)表示，該校學(xué)者實(shí)施了全球首例針對老年黃斑變性的基因療法手術(shù)。他們在當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院為一名80歲高齡的女性黃斑變性患者實(shí)施了手術(shù)。研究人員首先將患者的視網(wǎng)膜分離開來，然后往其下注入一種包含特殊病毒的溶液。這種病毒的基因序列經(jīng)過修改，它能感染視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，修正其中導(dǎo)致黃斑變性的基因缺陷。如果這個(gè)手術(shù)被證明有作用，將是這一領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。
未來：多頭并進(jìn)，尋找光明之門
當(dāng)前，已有的抗VEGF藥物對年齡相關(guān)性黃斑變性的治療還不能達(dá)到理想效果，但是，科研工作者們并沒有停止為患者尋找光明之門的探索。除了以VEGF和PDGF作為靶點(diǎn)，他們還在研究很多其它可以抑制濕性老年黃斑變性中出現(xiàn)的血管新生問題的方法，包括抑制各類酪氨酸激酶、酪氨酸磷酸酶，以及其它血管新生路徑中的因子。所有這些都可以取得一定的效果。另外，補(bǔ)體因子抑制劑類的藥物也取得了很大進(jìn)展，逐步進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。同時(shí)，他們也在追尋引發(fā)老年黃斑變性的其它機(jī)制和因素。
隨著我們對該病分子遺傳學(xué)認(rèn)識的提高，我們可能會看到以患者為中心的個(gè)體化治療方法，提高療效和安全性。另一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域是尋找早期診斷和監(jiān)測視網(wǎng)膜下脈絡(luò)膜新生血管的生物標(biāo)志物，從而盡早干預(yù)阻斷脈絡(luò)膜新生血管形成。我們期待科研工作者盡快找到讓所有黃斑變性的病人都能重獲光明的方法！
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注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。 
