新洞察！MYC促進侵襲性前列腺癌進展
前列腺癌是常見的非皮膚惡性腫瘤，也是導致男性癌癥相關死亡的主要原因。雄激素受體(AR)是一種配體激活的轉錄因子，對正常前列腺上皮的動態(tài)平衡具有重要作用。重要的是，自從發(fā)現(xiàn)前列腺癌依賴雄激素信號，靶向AR活性仍然是前列腺癌治療的主要支柱。
前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展涉及正常前列腺癌轉錄網絡的破壞。NKX3-1同源盒基因缺失在前列腺癌病因學中是一種常見的早期事件，而TMPRSS2-ERG基因融合和FOXA1突變都是前列腺癌的主要分子亞型。
C-myc(Myc)是前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的主要驅動力。盡管MYC在早期和轉移性疾病中過度表達，并與低存活率相關，但它對前列腺轉錄重編程的影響仍然難以捉摸。
近日，丹娜-法伯癌癥研究所的研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“MYC drives aggressive prostate cancer by disrupting transcriptional pause release at androgen receptor targets”的文章，該研究結果表明，MYC的過度表達對抗規(guī)范的AR轉錄程序，并通過擾亂AR調節(jié)基因的轉錄暫停釋放而促進前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。
本研究證明，MYC的過度表達顯著減少了管腔前列腺細胞中雄激素受體(AR)轉錄程序(AR蛋白直接靶向的一組基因)，而不改變AR的表達。對臨床標本的分析表明，同時存在低AR和高MYC轉錄程序會加速前列腺癌向一種轉移性、去勢抵抗疾病的發(fā)展。
單細胞轉錄和芯片序列的數(shù)據整合發(fā)現(xiàn)，在MYC過表達后，RNA聚合酶II(POL II)啟動子近端暫停的AR依賴基因增加，而AR結合的增強子沒有伴隨著失活。
MYC干擾雄激素受體靶點轉錄暫停釋放
總之，該研究揭示了AR、MYC、FOXA1和RNA Pol II之間復雜的串擾，導致AR轉錄程序被破壞，并促進前列腺癌的啟動和發(fā)展到mCRPC階段。考慮到旨在減少飽和脂肪攝入量的簡單飲食干預可以抑制MYC轉錄計劃，以及近期用于治療干預的可行MYC抑制劑的開發(fā)，研究者預見以MYC為靶向可能有助于恢復規(guī)范的AR轉錄程序，并使前列腺癌對AR靶向治療敏感。
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