我們知道,對抗CAR靶抗原異質性和減少免疫抑制對于改善實體瘤的CAR-T細胞治療至關重要??茖W家們已經(jīng)評估了增強CAR-T細胞抗實體瘤功效的各種方法,其中包括工程化CAR-T細胞以產(chǎn)生內源性酶、細胞因子、趨化因子等來加強CAR-T細胞和/或其他宿主免疫細胞。
近期,來自瑞典烏普薩拉大學的科學家們又開發(fā)出一種新的有效對抗實體瘤的武裝CAR-T。他們發(fā)現(xiàn),表達幽門螺桿菌中性粒細胞激活蛋白(NAP)的CAR-T細胞可觸發(fā)內源性旁觀者T細胞對實體瘤的反應。在多種實體瘤小鼠模型中,無論靶抗原、腫瘤類型和宿主單倍型如何,CAR(NAP)T細胞治療后的腫瘤生長速度比常規(guī)CAR-T細胞治療后的慢,小鼠存活率也更高。相關研究成果于4月4日發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。
簡單來說,許多細菌來源的外源分子具有很強的免疫調節(jié)特性。其中一種蛋白質是來自幽門螺桿菌的NAP,它吸引先天性免疫細胞,誘導樹突狀細胞(DC)的成熟和Th1極化(具有誘發(fā)Th1反應潛能的DC被命名為DC1;而能誘發(fā)Th2反應的則被稱為DC2),并通過增強 IL-12的產(chǎn)生創(chuàng)造局部促炎環(huán)境。
研究人員使用逆轉錄病毒載體(RV)來改造小鼠T細胞(下圖a)。在驗證可誘導NAP表達后,他們評估了CAR(NAP)T細胞在淋巴瘤(A20)和神經(jīng)母細胞瘤(NXS2)兩種免疫活性小鼠癌癥模型中靶向內源性表達的鼠CD19和GD2的功效(下圖b,c)。
靶向內源性腫瘤相關抗原的CAR(NAP)T細胞療法可在免疫活性小鼠癌癥模型中延遲腫瘤生長并延長生存期。(來源:Nature Biomedical Engineering)
常規(guī)CAR-T細胞和CAR(NAP)T細胞在體外對這兩種細胞系表現(xiàn)出相似的細胞毒性,證實NAP轉基因的插入不會損害CAR-T細胞的細胞毒性能力。
當在體內進行評估時,CAR(NAP)T細胞控制腫瘤生長,并顯著延長兩種模型荷瘤小鼠的存活時間(上圖d–g)。在淋巴瘤小鼠模型中,在使用CAR(NAP)T細胞治療時,約75%的小鼠腫瘤清除,而常規(guī)CAR -T細胞治療僅治愈30%的小鼠(上圖d, e)。并且經(jīng)CAR(NAP)T細胞治愈的小鼠可抵抗相同腫瘤細胞系的再挑戰(zhàn)(上圖e),這表明建立了免疫記憶。此外,使用CD19靶向CAR(NAP)T細胞治療后,小鼠血液中B細胞計數(shù)下降,但這在使用常規(guī)CAR -T細胞治療的小鼠中未觀察到,這也驗證了CAR(NAP)T細胞的效力。
值得注意的是,CAR(NAP)T細胞的這種效力增強既不依賴于靶抗原的性質,也不依賴于腫瘤類型或宿主單倍型,因為在包括神經(jīng)母細胞瘤、胰腺癌和結直腸癌的各種腫瘤模型中,也觀察到CAR(NAP)T細胞具有更優(yōu)的治療效果。
進一步對比分析表明,NAP作為重組蛋白被提供或作為治療性轉基因被遞送,能促進DC成熟和Th1極化,并招募和激活單核細胞和中性粒細胞。因此,CAR(NAP)T細胞的療效增強與1)NAP吸引和激活先天免疫細胞以殺死腫瘤細胞,以及2)激活DC以促進誘導表位擴張,從而產(chǎn)生CAR-target-independentCD8+T細胞旁觀者免疫(即激活內源性CD8+T細胞,針對CAR靶向抗原以外的抗原)的能力有關(下圖)
CAR(NAP)T細胞療法的作用模式。(來源:Nature Biomedical Engineering)
總的來說,新型武裝CAR-T在具有異質性抗原表達的腫瘤中,能通過NAP分泌誘導形成“熱”免疫微環(huán)境,從而支持樹突狀細胞成熟和旁觀者免疫,正如針對腫瘤相關抗原而非CAR靶向抗原的細胞毒性CD8+T細胞的表位擴張和浸潤所示。這對于根除抗原異質性實體瘤至關重要。
值得一提的是,攜帶NAP既不會增加CAR-T細胞off-tumour毒性,也不會阻礙其功效,因此該技術具有有利的轉化潛能。
回顧近幾年,國內外細胞和基因療法賽道火熱,捷報頻傳。其中,CAR-T療法作為發(fā)展成熟的細胞療法在血液瘤中取得了優(yōu)秀的戰(zhàn)績,當然要想擴大應用市場,突破其在實體瘤中的局限性非常重要。多元化的基因修飾技術、模塊化技術、新靶點、新“搭檔”的發(fā)現(xiàn)等為此提供了有力支持:
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隨著CAR-T庫的不斷豐富,在科學家們的不懈探索下,CAR-T療法的應用潛力正不斷釋放。
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