結(jié)直腸癌免疫治療新靶點(diǎn)B7H3/B7H4
結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的癌癥之一。在疾病晚期,治療仍然主要依靠傳統(tǒng)的化療。新一代癌癥治療方法——免疫療法使用檢查點(diǎn)抑制劑藥物來靶向一小部分已知的檢查點(diǎn)蛋白,然而對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制的治療應(yīng)答僅限于少數(shù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的結(jié)直腸癌,它們?cè)贒NA損傷修復(fù)機(jī)制中存在缺陷,而微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌無客觀應(yīng)答。這激起了科學(xué)家們的探索欲:是否還有其他檢查點(diǎn)蛋白可以成為結(jié)直腸癌免疫治療更有前景的靶點(diǎn)?
3月31日,德累斯頓工業(yè)大學(xué)的研究人員在Immunity上發(fā)表了新研究成果,他們確定了對(duì)抗結(jié)直腸癌的新免疫療法有希望的靶點(diǎn)蛋白B7H3和B7H4,并強(qiáng)調(diào)了腸道細(xì)菌在結(jié)直腸癌發(fā)展中的核心作用。
研究團(tuán)隊(duì)先前已經(jīng)證明,腸道腫瘤細(xì)胞的細(xì)菌感應(yīng)通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的細(xì)胞內(nèi)激活,以及活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NFAT)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶依賴性激活促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。由于髓系細(xì)胞表達(dá)功能性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT軸,該軸可被Toll樣受體激動(dòng)劑激活,因此研究人員探索了該通路在腸道腫瘤發(fā)展中的作用。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中,抗體介導(dǎo)的阻斷或該通路成員的基因缺失抑制腫瘤的發(fā)展,并促進(jìn)已轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的消退,證明對(duì)該通路成員的干擾可激活CD8+T細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫和持久的疾病控制。
具體來說,髓系腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞表現(xiàn)出鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和NFAT的微生物群依賴性激活,這在微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌中統(tǒng)籌了一個(gè)免疫抑制串?dāng)_網(wǎng)絡(luò),其依賴于髓系IL-6并與結(jié)直腸癌細(xì)胞共抑制蛋白B7H3和B7H4的STAT3依賴性表達(dá)相關(guān),而后者反過來抑制CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。
來源:Immunity
B7H3和B7H4是兩個(gè)B7家族成員,與T細(xì)胞表達(dá)的未知受體相互作用。B7H3被證明可抑制T細(xì)胞激活,包括對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。B7H4是一種共抑制蛋白,其阻斷或缺失可通過增加CD8+T細(xì)胞活化來抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。
研究還顯示, B7H3和B7H4的表達(dá)幾乎完全來源于上皮腫瘤細(xì)胞,而不是腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞(下圖C),這一點(diǎn)已通過免疫組化得到證實(shí)(下圖B)。
來源:Immunity
一系列實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證了B7H3和B7H4 確實(shí)是作為檢查點(diǎn)蛋白發(fā)揮作用。
此外,研究團(tuán)隊(duì)還指出,打破腸道屏障是促使結(jié)直腸癌提高其抵抗免疫細(xì)胞能力的關(guān)鍵因素。當(dāng)腫瘤發(fā)生部位的腸道屏障破裂時(shí),通常存在于腸道中的細(xì)菌會(huì)突然進(jìn)入周圍組織,這被認(rèn)為是結(jié)直腸癌發(fā)生的重要早期事件?,F(xiàn)在,該團(tuán)隊(duì)可以證明這些細(xì)菌的逃逸是結(jié)直腸癌細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的初始觸發(fā)因素。研究顯示,中性粒細(xì)胞-髓源性免疫抑制細(xì)胞整合微生物衍生的Toll樣受體信號(hào)控制髓系鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的促腫瘤作用。
總的來說,這項(xiàng)研究揭示了一種抑制微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌中CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的通路,該通路在響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的微生物信號(hào)時(shí)被激活,并且易于治療性靶向。雖然研究結(jié)果主要來自對(duì)小鼠的研究,該通路在人類原發(fā)性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移瘤中的功能相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究,但其為人類未來的癌癥治療提供了一個(gè)有希望的前景。
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