Cell重磅:癌癥患者腫瘤中存在天然抗體,為癌癥治療開辟新方向
腫瘤免疫療法的興起為廣大癌癥患者帶來了新的希望,成為當(dāng)下治療潛力的腫瘤治療方法之一。該療法依賴于招募和激活患者自身的免疫系統(tǒng),促使機(jī)體更快、更強(qiáng)有力和更有針對(duì)性地消滅癌細(xì)胞。
遺憾的是,免疫療法并非對(duì)所有的癌癥患者都有效,這在很大程度上是因?yàn)槲覀儗?duì)免疫系統(tǒng)的了解還不夠。如果把人類的免疫系統(tǒng)比作武器庫,那么現(xiàn)有的免疫療法仍遠(yuǎn)未開發(fā)這個(gè)武器庫的全部潛力。
事實(shí)上,現(xiàn)有的免疫療法大多依賴于一種免疫防御——T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的能力。然而,一項(xiàng)新研究卻表明,癌癥患者的B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤的天然抗體,為免疫治療指明了新的發(fā)展方向。
近日,以色列魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員在學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為:Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors 的研究論文。
該研究證實(shí),癌癥患者的B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生專門針對(duì)腫瘤的天然抗體,這位新的腫瘤免疫療法鋪平了道路,有望使用這種不同的、前所未用的免疫系統(tǒng)武器——天然抗體。
在過去的幾年里,科學(xué)家們在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了天然抗體,它們很可能是由身體產(chǎn)生的,與癌癥沒有任何關(guān)系。然而,間接證據(jù)表明,這些天然抗體確實(shí)提供了某種抗腫瘤益處。例如,那些比其他人活得更久、對(duì)抗癌藥物更敏感的患者,被發(fā)現(xiàn)其腫瘤中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的數(shù)量更多。
然而,僅憑這些證據(jù)仍然沒有辦法確定這些細(xì)胞及其產(chǎn)生的抗體是否有助于提高腫瘤患者的存活率,就算這種效益確實(shí)存在,那么它們又是如何實(shí)現(xiàn)這一壯舉的呢?
Ziv Shulman 實(shí)驗(yàn)室一直致力于研究B細(xì)胞的性質(zhì)和功能,而 Irit Sagi 實(shí)驗(yàn)室則在創(chuàng)建侵襲性癌癥的細(xì)胞模型以及研究體內(nèi)抗體機(jī)制方面擁有專長。為了檢測癌癥中的抗體靶點(diǎn),這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)展開了合作,研究了由以色列拉賓醫(yī)學(xué)中心 Ram Eitan 教授提供的幾十份卵巢癌樣本。
經(jīng)過長達(dá)六年的研究,研究團(tuán)隊(duì)證明,腫瘤組織中的天然抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了有針對(duì)性的攻擊,并精確地結(jié)合到腫瘤分子上。研究人員對(duì)腫瘤內(nèi)B細(xì)胞的基因組進(jìn)行測序,并識(shí)別出編碼與腫瘤結(jié)合的抗體的不同基因片段。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),這些卵巢癌樣本中含有異常高水平的MMP14酶——一種關(guān)鍵的膜結(jié)合蛋白酶。在正常人中,這種剪刀狀的酶在再生或傷口愈合過程中扮演著重要的角色。然而,在癌癥患者中,MMP14處于失控狀態(tài),它切割癌細(xì)胞周圍的基質(zhì),從而幫助癌細(xì)胞侵入周圍的組織并擴(kuò)散到其他器官,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。
在免疫系統(tǒng)攻擊MMP14的過程中,一些抗體經(jīng)歷了各種各樣的進(jìn)化:它們積累了一些突變,提高了它們對(duì)腫瘤的適應(yīng)性,特別是對(duì)這種酶的適應(yīng)性。
Ziv Shulman 教授表示,我們沒有想到在腫瘤組織周圍也會(huì)出現(xiàn)這樣的進(jìn)化。這些改變通常發(fā)生在傳染性疾病中,抗體逐漸獲得突變,幫助它們更好地消滅病原體。但癌癥是患者自身組織的一部分,或者在免疫系統(tǒng)中被稱為‘自我’的組織。
但無論如何,這些抗體針對(duì)的是人體自身的一種酶,這一事實(shí)本身就令人驚訝。因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)對(duì)人體組織的攻擊通常是有害的,會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病。然而,對(duì)于癌癥來說,這個(gè)過程顯然是有益的,而同樣令人費(fèi)解的是為什么這種有益的過程并沒有能殺死腫瘤。
Irit Sagi 教授表示,一個(gè)潛在的原因可能是免疫系統(tǒng)的衰竭。癌癥發(fā)展需要數(shù)月甚至數(shù)年時(shí)間,在與癌癥抗?fàn)幜诉@么長時(shí)間之后,免疫系統(tǒng)可能已經(jīng)筋疲力盡,無法提供有效殺死腫瘤所需的全套武器。例如,除了抗體之外,還需要自然殺傷細(xì)胞(NK Cells)來達(dá)到這個(gè)目的。
事實(shí)上,研究人員發(fā)現(xiàn),從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中,雖然存在一定數(shù)量的天然抗體,但很少有自然殺傷細(xì)胞。當(dāng)他們將自然殺傷細(xì)胞和天然抗體一起加入腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中時(shí),自然殺傷細(xì)胞可以很迅速地殺死腫瘤細(xì)胞。
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