腫瘤免疫學家在利用CAR-T細胞靶向血液系統(tǒng)惡性腫瘤的腫瘤相關抗原方面取得了巨大成功，然而這種方法在實體瘤中沒有獲得類似的臨床療效，原因包括免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；實體瘤中腫瘤特異性抗原很少，目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤高表達的抗原多是腫瘤相關抗原，導致使用傳統(tǒng)CAR-T細胞治療時產生較大毒性等等。
在新一期的Nature Medicine雜志上，美國賓夕法尼亞大學Carl June團隊介紹了靶向去勢抵抗性前列腺癌【更具體地說是靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）】，“武裝”著免疫抑制細胞因子TGF-β顯性負性受體以逆轉局部免疫抑制的CAR-T細胞療法（CART-PSMA-TGFβRDN）的一個人類I期臨床試驗結果（NCT03089203）。該結果顯示出有希望的臨床活性早期跡象，為進一步開發(fā)和優(yōu)化鋪平了道路。
這項試驗的主要終點是安全性和可行性，次要終點包括評估CAR-T細胞分布、生物活性和疾病應答。所有預定的終點都達到了。具體來說，18例轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者參與了該試驗，13例患者接受了4種不同劑量水平的治療。值得注意的是，這13例患者中有5例出現(xiàn)了2級或以上細胞因子釋放綜合征（CRS），其中1例患者出現(xiàn)大量克隆性CAR-T細胞擴增，前列腺特異性抗原(PSA) 降低>98%，但在接受輸注30天后死于敗血癥。另外3例患者的PSA水平下降≥30%，CAR-T細胞動力學揭示其在血液中的擴增和腫瘤轉運。
CART-PSMA-TGFβRDN細胞輸注后的病理學和放射學評估。（來源：Nature Medicine）
總的來說，該研究有幾個重要結論：1）這些轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者通常被認為具有“冷”腫瘤微環(huán)境，而CART-PSMA-TGFβRDN在至少1例患者身上觀察到了相當大的療效，在另外3例患者身上觀察到了額外的活性；2）有證據(jù)表明，CAR-T細胞的TGF-β “裝甲”減少了腫瘤中的TGF-β信號；3）該研究表明TGF-β抵抗的CAR-T細胞臨床應用是可行的，而且通常是安全的。未來的研究應該使用更好的多管齊下的方法來對抗腫瘤微環(huán)境，以改善結果。
這項研究結果也映照了去年8月Poseida Therapeutics公司公布的另一種PSMA靶向CAR-T細胞療法P-PSMA-101 的初步研究結果（非同行評審）。在這項針對9例患者的持續(xù)研究中，3例患者的PSA水平下降>50%，并且PSMA正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）有一致的改善；3例患者經(jīng)歷了1–2級CRS；1例患者可測量腫瘤完全消除，并持續(xù)了5個月以上。不過嚴重的是，該研究中的另一例患者出現(xiàn)了與肝功能衰竭和巨噬細胞活化綜合征相關的5級不良事件，可能與P-PSMA-101 CAR有關。
來源：Poseida Therapeutics官網(wǎng)
盡管這兩項研究都表明，靶向前列腺癌中PSMA的過繼性T細胞策略可能會給一部分患者帶來有意義的臨床益處，但這兩項研究之間的幾個重要區(qū)別值得注意。
首先，在CART-PSMA-TGFβRDN試驗中，13例患者中只有6例接受了清淋，而P-PSMA-101試驗中的9例患者全部接受了清淋化療。雖然很少有研究比較不同的淋巴細胞清除方案，但眾所周知，淋巴細胞清除可增強治療輸注的T細胞的擴增、持久性和歸巢，從而增強療效。然而，清淋也與一系列毒性有關，包括血細胞減少，在某些情況下CAR-T細胞治療會導致更嚴重的CRS，淋巴耗竭加劇有增加血液系統(tǒng)和全身毒性的風險。
這兩項研究之間的另一個差異來自于使用的不同技術。在CART-PSMA-TGFβRDN的研究中，考慮到TGF-β在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境和促進腫瘤增殖、血管生成及轉移中的重要作用，加入顯性負性TGF-β trap可能有助于改善CAR-T療效。如下圖所示，受損的TGF-β信號傳導以及增強的CAR產物增殖驗證了這一點。
A）在缺乏TGF-β“裝甲”的情況下，CAR-T細胞受到局部微環(huán)境內免疫抑制細胞（包括腫瘤相關成纖維細胞（CAF）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、髓系來源抑制細胞（MDSC）和調節(jié)性T細胞（Treg細胞）以及免疫抑制細胞因子和代謝物的匯合挑戰(zhàn)。這驅使CAR-T細胞耗竭；B）裝備著顯性負性TGF-β受體的PSMA靶向CAR-T細胞在轉運至前列腺腫瘤后，能夠充當TGF-β sink，從而減少局部環(huán)境中一種重要免疫抑制因子的影響，并有助于CAR介導的腫瘤消除。（來源：Nature Medicine）
相比之下，P-PSMA-101產品富含記憶性干細胞樣T細胞 (Tscm)，研究表明這可以增加T細胞的持久性并減少T細胞的消耗。這種量身定制的方法是否能延長過繼性細胞的存活時間并改善腫瘤監(jiān)測尚未可知，不過超過5個月的可測量腫瘤的清除似乎證實了這一假設。
此外，兩項研究還使用了不同的細胞劑量。CART-PSMA-TGFβRDN研究沒有報道平均劑量，只提供了一個劑量范圍，患者接受了由美國FDA批準的用于復發(fā)和難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞產品的同等水平的劑量，但這一劑量是P-PSMA-101研究中患者接受的細胞劑量8倍以上。重要的是，CART-PSMA-TGFβRDN研究確實注意到了外周血CAR-T細胞擴增、炎性細胞因子表達、臨床CRS和PSA降低的劑量依賴性增加，這可能有助于指導未來的給藥。
隨著越來越復雜的細胞療法的進一步定制，有很多問題需要解決，包括：需要給多少細胞、患者應該如何給藥（例如，根據(jù)體表面積、體重等），以及患者是否需要連續(xù)輸注以清除巨大的腫瘤負荷。當研究人員試圖優(yōu)化CAR結構鉸鏈區(qū)、連接子或共刺激結構域，使用內置的細胞因子支持如T細胞重定向抗原非限制性細胞因子啟動的殺傷（TRUCKs），以及權衡這些改造與CRS和免疫細胞相關神經(jīng)毒性綜合征的風險時，這些問題尤甚。
盡管CART-PSMA-TGFβRDN的研究結果以及關于P-PSMA-101的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，但必須注意的是，PSMA也在前列腺、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、小腸和唾液腺的正常組織中表達。不過雖然PSMA在健康組織中的廣泛分布可能有助于產生CRS，但在上述試驗中，與潛在的on-target–off-tumor相關局部毒性沒有報道。然而，隨著這些產品推進到臨床研究，這種擔憂仍然存在。
除PSMA外，還有其他幾種腫瘤相關抗原正在作為前列腺癌患者過繼性T細胞產品的潛在靶點進行研究。目前，有兩項試驗正在評估針對前列腺干細胞抗原(PSCA) 的細胞產品（NCT03873805和NCT02744287）。盡管這種抗原在高達94%的原發(fā)性前列腺腫瘤和87%以上的前列腺癌轉移瘤中表達，但研究人員必須注意到它也在膀胱、腎臟、皮膚、食道、大腦和胃的正常組織中表達，這一事實將影響治療方法。
前列腺癌患者并未從檢查點抑制劑在其他惡性腫瘤中的應用進展中獲益。盡管第一種前列腺癌免疫療法 sipuleucel-T是一種開創(chuàng)性的方法，它使用了針對前列腺抗原蛋白的治療性自體疫苗，但大多數(shù)接受治療的患者并未看到PSA降低或放射學評估的改善。Carl June團隊首次在人體內進行的CAR-T細胞治療試驗結果是有希望的，他們強調了克服前列腺癌免疫抑制的許多挑戰(zhàn)。但隨著這些療法的發(fā)展，需要對CART-PSMA-TGFβRDN、PS-MAMA-101這兩項研究中罕見反應的生物學基礎，以及通過這些療法仍難治療的患者的免疫生物學有更好的理解。
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