以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑為多種癌癥的治療帶來了新突破，然而大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者無法通過這類免疫療法獲得持久的臨床反應(yīng)，暗示著這些癌癥利用了其他迄今尚未被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點系統(tǒng)。
封面論文 | ARTistic Tumor Cells：封面圖顯示了ART1（青色）在人類非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腫瘤樣本（細(xì)胞核顯示為藍(lán)色）上表達(dá)。在許多NSCLC患者中，免疫檢查點抑制劑(ICI)不能導(dǎo)致持久的臨床反應(yīng)。利用患者樣本，Wennerberg等人鑒定出ART1是ICI耐藥的潛在媒介，因為ART1的高表達(dá)與腫瘤浸潤性CD8 T細(xì)胞的減少有關(guān)。作者進(jìn)一步表明，使用小鼠模型，ART1表達(dá)通過促進(jìn)CD8 T細(xì)胞死亡來驅(qū)動ICI耐藥。而這種作用能夠被一種ART1特異性抗體逆轉(zhuǎn)，提示ART1可能是NSCLC的治療靶點。
（來源：Science Translational Medicine）
近日，來自Weill Cornell Medicine等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以使用一種叫做ART1的酶來阻止抗腫瘤免疫細(xì)胞。在癌癥動物模型中，阻斷ART1可以增加腫瘤中抗腫瘤免疫細(xì)胞，并減緩或停止腫瘤的生長，表明ART1是增強(qiáng)癌癥免疫治療的一個很有前途的新靶點。相關(guān)研究成果于3月16日以封面論文的形式發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。
ART1全稱為adenosine 5′-diphosphate (ADP)–ribosyltransferase-1，是一種糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定酶，具有胞外催化結(jié)構(gòu)域。先前有研究表明，在結(jié)直腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，ART1蛋白表達(dá)增加，而ART1高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。此外，在結(jié)直腸癌小鼠模型中，ART1的表達(dá)被證明促進(jìn)了一種更具侵襲性的表型。
ART1在一種人類肺癌亞型中過表達(dá)（來源：Science Translational Medicine）
在這項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，與非癌性肺細(xì)胞相比，常見的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，ART1基因的表達(dá)水平顯著更高。而在小鼠中，過表達(dá)ART1的NSCLC腫瘤生長迅速，阻斷ART1則會降低腫瘤生長速度。然而，阻斷ART1誘導(dǎo)的這種抗腫瘤作用只出現(xiàn)在免疫系統(tǒng)完整的小鼠身上，意味著阻斷ART1是通過釋放抗腫瘤免疫力來發(fā)揮作用的。
小鼠肺腫瘤模型中，ART1表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長（來源：Science Translational Medicine）
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤小鼠模型中進(jìn)行的進(jìn)一步實驗證實，降低ART1會導(dǎo)致更多CD8 T細(xì)胞浸潤到腫瘤中。進(jìn)一步的研究揭示，在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的ART1會與CD8 T細(xì)胞上的P2RX7R受體相互作用，激活導(dǎo)致CD8 T細(xì)胞死亡的信號。因此，P2RX7R受體似乎是癌癥用來關(guān)閉抗癌免疫的一個重要分子開關(guān)。
ART1阻斷可降低肺腫瘤負(fù)荷，促進(jìn)P2X7R+CD8 T細(xì)胞浸潤（來源：Science Translational Medicine）
基于這些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開發(fā)了一款阻斷ART1活性的人源化治療性抗體，并證實該抗體能夠在小鼠中減緩腫瘤生長，延長生存。 總結(jié)來說，這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤表達(dá)ART1 是非小細(xì)胞肺癌的一種免疫抵抗機(jī)制，ART1是增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的一個潛力靶點。該研究提供的靶向ART1的抗體能夠改善腫瘤控制的臨床前證據(jù)支持這類新療法的進(jìn)一步臨床開發(fā)。
“我們希望能盡快將這種抗體帶給患者?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的Brendon Stiles博士說道。 值得一提的是，共同通訊作者Sandra Demaria教授表示，盡管這項研究的重點是肺癌，但這種免疫逃逸機(jī)制也在其他類型的癌癥中發(fā)揮作用。
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