新洞察!重組腺病毒介導的PTEN有望開發(fā)治療前列腺癌新藥物
前列腺癌(PCa)是46個國家中第二常見的癌癥,也是男性癌癥相關死亡的第二大原因。針對不同靶點的藥物已經(jīng)被開發(fā)出來用于治療前列腺癌,包括紫杉醇-T、阿比特龍、苯扎魯胺和多西紫杉醇。然而,這些藥物并不能完全抑制腫瘤細胞的生長和轉移,PCa復發(fā)是有效治療PCa的主要挑戰(zhàn)。
PCa的有效治療尚需進一步研究,已有研究報道磷酸酶和張力素同源物(PTEN)及其下游靶點細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(CDKN1B)在PCajinri 細胞中的表達較正常細胞明顯下調。因此,調控PTEN和CDKN1B的表達可能是治療PCa的一種有前途的治療方法。
近日,四川大學研究者在Molecular Therapy Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“rAAV-delivered PTEN therapeutics for prostate cancer”的文章,該研究揭示了PTEN在抑制PCa進展中的作用,其次,研究者利用轉基因小鼠模型和異種移植模型探討了基于重組腺病毒(rAAV)的體內(nèi)基因傳遞的治療效果。本研究結果為rAAV基因治療前列腺癌的臨床應用提供了重要依據(jù)。
為了確定PTEN在PCa組織中的表達模式,研究者首先利用cBio癌癥基因組門戶網(wǎng)站(cBioPortal)的癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)分析了PTEN的改變頻率。研究者發(fā)現(xiàn)PTEN和CDKN1B在前列腺癌患者和轉基因小鼠前列腺癌(TRAMP)小鼠的標本中均有表達。
隨后研究者通過傷口愈合實驗和流式細胞術分析PTEN對PCa細胞遷移、凋亡和細胞周期的影響。研究者還評估了在前列腺內(nèi)和瘤內(nèi)注射表達PTEN或CDKN1B的重組腺相關病毒(rAAV) 9到TRAMP小鼠(前列腺癌模型小鼠)和皮下移植瘤小鼠模型中抑制PCa進展的能力。
PTEN和CDKN1B在人和小鼠前列腺癌組織中的表達均顯著下調,且CDKN1B的表達與PTEN的表達呈正相關。PTEN過表達通過降低細胞周期素D1(Ccnd1)的表達,增加CDKN1B的表達,顯著抑制了PCa細胞的遷移和細胞周期進程,促進了細胞凋亡。
重要的是,rAAV9.PTEN或rAAV9.CdKn1b通過調節(jié)下游基因的表達,延長了TRAMP小鼠的壽命,并抑制了腫瘤移植瘤的生長速度。
PTEN和CDKN1b通過減輕腫瘤形成提高存活率
綜上所述,本研究揭示了PTEN及其下游基因CDKN1B在人和小鼠前列腺癌組織中的表達明顯低于對照樣本;當這些基因在體外和體內(nèi)表達時,通過促進細胞凋亡和誘導細胞周期阻滯,有效地抑制了前列腺癌的進展。該研究結果為臨床醫(yī)生和患者提供了一個重要的選擇。
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