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  體內(nèi)CAR-T來(lái)了！Science封面報(bào)道：注射mRNA直接生成CAR-T，有效修復(fù)心臟功能
  
  2022-01-11 來(lái)源：醫(yī)藥魔方
  
  
  
  賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們?cè)赟cience雜志以封面論文的形式發(fā)布了CAR-T治療心臟損傷的突破成果。研究顯示，通過(guò)注射包含mRNA的CD5靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP），能夠在體內(nèi)完整地產(chǎn)生治療性CAR-T細(xì)胞。對(duì)心臟疾病小鼠模型的分析表明，這種創(chuàng)新的治療方法能夠成功減少纖維化以及恢復(fù)心臟功能。
  
  這項(xiàng)成果不僅代表了CAR-T適應(yīng)證拓展方面的重要突破，更是體內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑進(jìn)展。研究者們認(rèn)為，利用修飾的mRNA在體內(nèi)直接產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞可能有廣泛的治療應(yīng)用。
  
  心力衰竭在一定程度上由活化的心臟成纖維細(xì)胞引起，這類細(xì)胞通過(guò)長(zhǎng)期過(guò)量產(chǎn)生使心臟肌肉變硬，損害心臟功能的纖維物質(zhì)（這一過(guò)程即心臟纖維化），來(lái)響應(yīng)心臟損傷和炎癥。因此，科學(xué)家們?cè)O(shè)想，能否設(shè)計(jì)一種CAR-T細(xì)胞來(lái)攻擊活化的心臟成纖維細(xì)胞。
  
  目前上市以及在研的CAR-T療法大多數(shù)是指從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受體（CAR），接著再將CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，終末回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮消滅癌細(xì)胞的作用。
  
  然而，與抗癌相比，利用這種傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞療法來(lái)治療人類心臟衰竭或其他纖維化疾病面臨著獨(dú)特的挑戰(zhàn)。因?yàn)?，成纖維細(xì)胞本身在體內(nèi)也具有正常而重要的功能，特別是在傷口愈合方面。由于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)后可以存活數(shù)月甚至數(shù)年，因此會(huì)持續(xù)抑制成纖維細(xì)胞的數(shù)量，損害傷口愈合（在癌癥治療中，CAR-T長(zhǎng)期存在是一種優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兲峁┝顺志玫寞熜В?。也就是說(shuō)，如果患者在接受傳統(tǒng)CAR-T治療后受傷， CAR-T細(xì)胞的長(zhǎng)期存在可能會(huì)帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。 LNP攜帶編碼FAP靶向CAR的mRNA，被注射到小鼠中后將mRNA遞送到T細(xì)胞中，導(dǎo)致瞬時(shí)FAP靶向 CAR表達(dá)。研究證實(shí)，F(xiàn)AP靶向CAR-T細(xì)胞能夠清除激活的成纖維細(xì)胞，改善高血壓心臟損傷小鼠模型心臟纖維化。
  
  為了解決這一問(wèn)題，在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種更暫時(shí)、更可控、程序更簡(jiǎn)單的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。具體來(lái)說(shuō)，他們?cè)O(shè)計(jì)了一款mRNA，該mRNA編碼可與表達(dá)在成纖維細(xì)胞表面的成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）結(jié)合的CAR；之后，他們將mRNA封裝在微小的氣泡樣脂質(zhì)納米顆粒(LNP)中，而LNP的表面又覆蓋著可以靶向T細(xì)胞的分子——靶向CD5的抗體（CD5天然地由T細(xì)胞和一小部分B細(xì)胞表達(dá)，并不是T細(xì)胞效應(yīng)功能所必需的）。
  
  將封裝后的mRNA分子注射到小鼠體內(nèi)后，mRNA分子被T細(xì)胞吸收，并作為成纖維細(xì)胞靶向受體的模板，有效地重編程了T細(xì)胞（產(chǎn)生了靶向FAP的CAR-T細(xì)胞），使其能夠攻擊激活的成纖維細(xì)胞。這種技術(shù)的一個(gè)關(guān)鍵進(jìn)步是，mRNA不能整合到T細(xì)胞DNA中，只能在T細(xì)胞內(nèi)存活幾天，之后T細(xì)胞恢復(fù)正常，不再攻擊成纖維細(xì)胞。
  
  更重要的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管mRNA存在時(shí)間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射這種mRNA成功地重編程了大量的小鼠T細(xì)胞，使得小鼠心臟纖維化顯著減少，大部分心臟功能恢復(fù)。此外，治療一周后，沒(méi)有證據(jù)表明小鼠體內(nèi)仍有抗成纖維細(xì)胞（anti-fibroblast）T細(xì)胞活性（LNP注射24小時(shí)后，小鼠體內(nèi)檢測(cè)到抗 FAP CAR-T；注射后7天內(nèi)，這些CAR-T下降到無(wú)法檢測(cè)的水平）。
  
  據(jù)悉，研究人員正在繼續(xù)測(cè)試這種基于mRNA的瞬時(shí)CAR-T細(xì)胞技術(shù)，希望能開始臨床試驗(yàn)。 “我們的這項(xiàng)研究顯著的進(jìn)步是，無(wú)需從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，直接在體內(nèi)就能產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞，這可能會(huì)帶來(lái)患者負(fù)擔(dān)得起的新型治療策略。同時(shí)，由于纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)，包括心力衰竭、肝臟疾病和腎衰竭，因此，這種體內(nèi)CAR-T療法可能具有可擴(kuò)展的疾病治療用途?！惫餐I(lǐng)導(dǎo)該研究的Jonathan A. Epstein博士說(shuō)道。
  
  研究者們還表示，瞬時(shí)表達(dá)CAR的能力顯著提高了治療的安全性。Science雜志針對(duì)該成果配發(fā)的一篇觀點(diǎn)文章稱，這項(xiàng)工作代表了將個(gè)性化免疫療法轉(zhuǎn)化為易獲取、可負(fù)擔(dān)得起的“現(xiàn)貨型”免疫療法的令人興奮的一步。
  
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