雖然科學家們已確定了幾個驅(qū)動前列腺癌的基因，但是在一項新的研究中，來自美國密歇根大學的研究人員揭示了控制繩線的木偶主人。這些繩線是致癌基因，比如雄激素受體、FOXA1、ERG和MYC。木偶主人是一種稱為SWI/SNF的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，它控制著DNA的排列和壓縮以適應(yīng)細胞核的方式。這種染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一種關(guān)鍵亞基提供能量來解開DNA，以提供對提高癌癥驅(qū)動基因表達的增強子的訪問。相關(guān)研究結(jié)果于2021年12月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer”。
在這項新的研究中，這些作者證實SWI/SNF復(fù)合物促進了對增強子的訪問，致癌基因可以與增強子結(jié)合并驅(qū)動癌癥的下游基因表達。降解該復(fù)合物的一種亞基可以阻斷致癌基因，就像切斷木偶主人的繩線。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種治療由不同基因驅(qū)動因素推動的前列腺癌的新方法，這些基因驅(qū)動因素總共占所有前列腺癌的90%以上。
在人類細胞中，DNA被緊緊地包裹在組蛋白上，它們一起被統(tǒng)稱為染色質(zhì)。這些組蛋白成為所有基于DNA的過程的物理障礙。專門的蛋白復(fù)合物已經(jīng)發(fā)進化出來，它們通過消耗能量調(diào)節(jié)DNA的物理狀態(tài)以實現(xiàn)它的功能激活。這些復(fù)合物與稱為轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合調(diào)節(jié)因子密切配合，以賦予獨特的細胞身份和功能。
這些作者研究了幾種表達不同致癌基因的前列腺癌模型。他們發(fā)現(xiàn)阻斷SWI/SNF復(fù)合物減緩了癌細胞的生長，并誘導(dǎo)癌細胞死亡，特別是在FOXA1或雄激素受體驅(qū)動的前列腺瘤中。此外，這種阻斷對良性前列腺細胞沒有影響?；诖?，他們開發(fā)出一種針對SWI/SNF ATP酶亞基SMARCA2和SMARCA4的蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）降解劑，稱為AU-15330。
SWI/SNF復(fù)合物的組分在一些癌癥中發(fā)生了突變，但在前列腺癌中很少發(fā)生。相比于SWI/SNF復(fù)合物的亞基發(fā)生突變的癌癥，由雄激素受體或FOXA1驅(qū)動的前列腺癌對SWI/SNF降解劑更敏感。
AU-15330是SWI/SNF ATP酶的特異性降解物，在結(jié)合增強子的轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動的癌癥中表現(xiàn)出優(yōu)先的細胞毒性。圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04246-z。
這也表明有可能將這種方法用于治療對致癌轉(zhuǎn)錄因子成癮的其他類型的癌癥，包括一些多發(fā)性骨髓瘤和其他血癌。
這些作者使用了印度公司Aurigene Discovery Technologies正在開發(fā)的SWI/SNF降解劑。這些化合物正被開發(fā)用于未來的臨床試驗。
Chinnaiyan及其團隊將繼續(xù)研究這種SWI/SNF復(fù)合物的生物學特性，幫助開發(fā)靶向這種復(fù)合物的化合物，并評估哪些其他癌癥類型可能對這種方法有反應(yīng)。對于前列腺癌，他們正在實驗室中探索使用SWI/SNF降解劑與抗雄激素療法的組合療法。這種方法目前還沒有進入臨床試驗。
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