罕見兒童癲癇新藥！Fintepla(芬氟拉明口服液)在美歐申請(qǐng)新適應(yīng)癥
Zogenix是一家致力于開發(fā)罕見病治療藥物的制藥公司。近日，該公司宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Fintepla（fenfluramine，芬氟拉明）口服溶液的II類變更申請(qǐng)：用于治療與Lennox-Gastaut綜合征（LGS）相關(guān)的癲癇發(fā)作，這是一種高度抗藥性的兒童期發(fā)作癲癇。如果獲得批準(zhǔn)，該申請(qǐng)將把Fintepla在歐洲的應(yīng)用擴(kuò)大至LGS治療。
2021年11月，美國食品和藥物管理局（FDA）受理了Fintepla的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）并授予了優(yōu)先審查：用于治療與LGS相關(guān)的癲癇發(fā)作。
在美國和歐盟，F(xiàn)intepla于2020年6月和12月獲得批準(zhǔn)：用于年齡≥2歲的患者，治療與Dravet綜合征（DS）相關(guān)的癲癇發(fā)作。此前，F(xiàn)intepla已被美國FDA授予治療LGS和DS的突破性藥物資格（BTD）。
LGS和DS是2種罕見且往往是災(zāi)難性的兒童期發(fā)作癲癇，具有發(fā)病年齡早、發(fā)作類型多樣、發(fā)作頻率高、嚴(yán)重?fù)p害智力、難以治療等特點(diǎn)。
Fintepla是一種液體制劑的低劑量芬氟拉明，可通過調(diào)節(jié)血清素受體和sigma-1受體活性來降低癲癇發(fā)作頻率（見參考文獻(xiàn)：Fenfluramine diminishes NMDA receptor-mediated seizures via its mixed activity at serotonin 5HT2A and type 1 sigma receptors）。
LGS是一種罕見且嚴(yán)重的癲癇，幾乎所有的患者都有高度的治療抵抗和終生癲癇發(fā)作。因此，頻繁的跌倒和受傷，以及認(rèn)知障礙，限制了患者和照料者的生活質(zhì)量，即使在目前的治療方案下也是如此。來自安慰劑對(duì)照3期Study 1601研究研究的結(jié)果表明，F(xiàn)intepla治療能夠顯著降低癲癇發(fā)作頻率（主要終點(diǎn)）、顯著降低跌倒發(fā)作頻率（關(guān)鍵次要終點(diǎn)），并具有良好的安全性和耐受性。如果獲得批準(zhǔn)，F(xiàn)intepla為這些患者及有需要的家庭提供一個(gè)重要的新治療選擇。
芬氟拉明-分子結(jié)構(gòu)式
Fintepla治療LGS相關(guān)癲癇發(fā)作的新適應(yīng)癥申請(qǐng)，基于Study 1601研究的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)多中心全球性LGS試驗(yàn)，分為2部分：第一部分是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估Fintepla加入患者當(dāng)前抗癲癇方案的安全性、耐受性和療效。該研究入組了263例年齡在2-35歲的患者，這些患者盡管接受了一種或多種抗癲癇藥物（AED）治療但病情不受控制。研究中，患者隨機(jī)分為三組：Fintepla（0.7mg/kg/天，較大日劑量26mg；n=87）、Fintepla（0.2mg/kg/天，n=89）、安慰劑（n=87）。
入組患者的中位年齡為13歲、29%為≥18歲，服用1-4種AED，之前平均嘗試或停用過7種其他AED。各組中位基線跌倒發(fā)作頻率為每月77次發(fā)作。在建立4周的基線跌倒發(fā)作頻率后，隨機(jī)化患者在2周的滴定期內(nèi)滴定其劑量，然后是12周的固定劑量維持期。完成第1部分的患者有資格進(jìn)入臨床試驗(yàn)的第2部分，這是一項(xiàng)持續(xù)12個(gè)月的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估Fintepla的長期安全性、耐受性和有效性。
結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：根據(jù)基線檢查與滴定和維持治療期的變化，F(xiàn)intepla 0.7mg/kg/天劑量在降低跌倒發(fā)作（drop seizures）頻率方面優(yōu)于安慰劑（每月跌倒發(fā)作頻率相對(duì)基線減少的中位數(shù)變化：26.5% vs 7.8%，p=0.0012），數(shù)據(jù)具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用參數(shù)分析，F(xiàn)intepla（0.7mg/kg/天）治療組每月平均跌倒發(fā)作頻率與安慰劑組相比減少26.5%（p=0.0034）。此外，F(xiàn)intepla（0.7mg/kg/天）與安慰劑相比在關(guān)鍵次要療效指標(biāo)方面也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，包括跌倒發(fā)作頻率具有臨床意義下降（≥50%）的患者比例（25.3% vs 10.3%，p=0.0165）、臨床總體改善評(píng)分（CGI-I）相對(duì)基線表現(xiàn)出改善的患者比例（48.8% vs 33.8%，p=0.0567）、CGI-I相對(duì)基線表現(xiàn)出大幅改善的患者比例（26.3% vs 6.3%，p=0.0007）。
該研究的另一個(gè)次要終點(diǎn)方面：Fintepla低劑量（0.2mg/kg/天）使基線至治療期間每月跌倒發(fā)作頻率降低13.2%，但與安慰劑相比這種變化沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.0915）。研究中，F(xiàn)intepla的總體耐受性良好，不良事件與該公司先前兩項(xiàng)Dravet綜合征III期研究中觀察到的一致。
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