提到“艾滋病”三個(gè)字，相信大家都不陌生，今年12月1日是第34個(gè)“世界艾滋病日”，主題為“生命至上終結(jié)艾滋健康平等”。艾滋病也被稱之為獲得性免疫缺陷綜合征，誘發(fā)原因是感染了HIV病毒，是當(dāng)今全球面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。
據(jù)世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)消息，2020年全球約有3770萬艾滋病毒感染者，新感染艾滋病毒的人數(shù)為150萬人，死于艾滋病毒相關(guān)原因的人數(shù)為68萬人。艾滋病常與性、毒品聯(lián)系緊密，目前還沒有疫苗可以預(yù)防，導(dǎo)致人們對(duì)它極其避諱和恐懼。12月9日發(fā)表在Nature Medicine上的一篇研究進(jìn)展，為開發(fā)mRNA疫苗以攻克HIV帶來希望。這一研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬國(guó)家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）的Paolo Lusso博士領(lǐng)導(dǎo)，其他NIAID科學(xué)家、mRNA巨頭Moderna和其他機(jī)構(gòu)的研究人員共同合作。
來源：Nature Medicine
研究結(jié)果顯示，與未接種疫苗的對(duì)照組相比較而言，初始接種疫苗并在多次接種加強(qiáng)針后的恒河猴其感染猿猴-人類免疫缺陷病毒（SHIV）的概率降低了79%。并且，新型mRNA疫苗安全性較高，可以同時(shí)啟動(dòng)體液免疫和細(xì)胞免疫進(jìn)行防疫。
新型HIV疫苗的原理與mRNA新冠疫苗類似。研究人員將編碼HIV關(guān)鍵蛋白包膜糖蛋白Env（相當(dāng)于SARS-CoV-2的S蛋白）與組特異性抗原蛋白Gag封裝在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中，以在體內(nèi)封裝產(chǎn)生病毒樣顆粒（VLP）。VLP缺乏傳染性的遺傳物質(zhì)，但在誘發(fā)免疫反應(yīng)方面與HIV相當(dāng)。
三種代表性 mRNA 表達(dá)的 Env-Gag VLP
研究者在恒河猴上進(jìn)行了測(cè)試，隨后評(píng)估了在恒河猴中產(chǎn)生VLP 的env-gag mRNA疫苗的免疫原性和功效，并且用攜帶 HIV-1 Env 的活SHIV進(jìn)行挑戰(zhàn)?？偣舱心剂?4只幼稚雌性恒河猴（7只疫苗接種者和7只對(duì)照），接種疫苗的動(dòng)物依次接受來自三個(gè)不同 HIV-1 進(jìn)化枝的四env mRNA。結(jié)果表明，盡管使用高mRNA劑量進(jìn)行了多次免疫，但疫苗耐受性良好，每次接種后只有輕微的不良事件。
研究者首先是評(píng)估了中和抗體的引發(fā)。早在第二次自體免疫后2周（第 13 周），即可檢測(cè)到低滴度的自體中和抗體，但時(shí)間非常短暫。除了第 27 周第1亞組的中和效價(jià)更高以及第37周同一亞組中V3環(huán)肽的中和作用降低更大之外，在第1和第2亞組的動(dòng)物之間沒有觀察到自體中和的顯著差異。這些結(jié)果表明蛋白質(zhì)加強(qiáng)可能誘導(dǎo)了略高的 V3 特異性抗體反應(yīng)。
免疫獼猴中中和抗體隨時(shí)間的誘導(dǎo)
接著，在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)針對(duì)疫苗表達(dá)的兩種病毒抗原（即 HIV-1 Env 和 SIV Gag）測(cè)試病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)：自體階段完成后第27 周和第60周。在第27周時(shí)已經(jīng)可檢測(cè)到多功能 Env 特異性 CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，但在第60周時(shí)在所有動(dòng)物中顯著增強(qiáng)。
值得注意的是，第60周CD4+T細(xì)胞的多功能性顯著增加，近50%的響應(yīng)細(xì)胞共表達(dá)三種或更多細(xì)胞因子，這與引發(fā)抗體產(chǎn)生的強(qiáng)T細(xì)胞輔助活性一致。相比之下，SIV Gag 特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)在第27周和第60 周都無法檢測(cè)到。
免疫獼猴中 Env 特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)
主要研究者Lusso博士表示，由mRNA翻譯得到的Env與天然HIV中的Env非常類似，且實(shí)驗(yàn)中所用的VLP可以展示多個(gè)HIV包膜蛋白，疫苗誘發(fā)免疫反應(yīng)的過程與自然感染過程非常類似。此外，mRNA還可在給藥數(shù)天后繼續(xù)表達(dá)，提供持續(xù)的免疫刺激。新型mRNA疫苗的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于VLP可更好地與抗原遞呈細(xì)胞結(jié)合，保證將mRNA遞送到適當(dāng)?shù)募?xì)胞中，并誘導(dǎo)濾泡輔助T細(xì)胞以促進(jìn)生發(fā)中心的形成。
總的來說，env-gag VLP mRNA平臺(tái)為開發(fā)預(yù)防性HIV-1疫苗提供了一種很有前景的方法。就人類臨床試驗(yàn)的免疫原制造所需的挑戰(zhàn)、成本和時(shí)間而言，在給予連續(xù)數(shù)次的病毒攻擊后，該疫苗仍能將每次感染的風(fēng)險(xiǎn)降低79%，因此使用mRNA作為載體可能比使用外源蛋白質(zhì)免疫更具顯著優(yōu)勢(shì)。盡管如此，該研究成果仍然需要通過大量額外的臨床前和臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步確認(rèn)結(jié)果的可靠性，期待抗“艾”疫苗早日出現(xiàn)在大眾的視野中。
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