來(lái)自美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員正在測(cè)試一種名為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）的癌癥免疫療法。作為一種免疫細(xì)胞，T細(xì)胞幫助對(duì)抗感染和疾病，如癌癥?？茖W(xué)家們想知道是什么控制了T細(xì)胞的持久力。
在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員使用了來(lái)自一項(xiàng)稱為SJCAR19的臨床試驗(yàn)的樣本，這是在圣猶大兒童研究醫(yī)院開(kāi)展的CAR-T細(xì)胞治療臨床研究。利用這些臨床數(shù)據(jù)，他們能夠確定為什么CAR-T細(xì)胞療法的效果會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年11月30日的Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia”。
T細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)衰竭。當(dāng)這種情形發(fā)生時(shí)，免疫系統(tǒng)的抗癌反應(yīng)會(huì)受到限制?？茖W(xué)家們一直在爭(zhēng)論到底是T細(xì)胞的持續(xù)存在還是它們的衰竭阻止了CAR-T細(xì)胞療法的作用。
為了更深入地了解與CAR-T細(xì)胞分化相關(guān)的分子特征，這些作者在急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者輸注中的靶向CD19的CD8+ CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了縱向全基因組DNA甲基化分析。他們報(bào)告說(shuō)，CAR-T細(xì)胞在效應(yīng)物相關(guān)基因上經(jīng)歷了快速和廣泛的抑制性DNA甲基化重編程。CAR-T細(xì)胞在輸注后的變化進(jìn)一步表現(xiàn)為與記憶潛力相關(guān)的基因（如TCF7和LEF1）受到抑制，以及與DNA甲基化特征相關(guān)的基因（如CX3CR1、BATF和TOX的去甲基化）受到抑制，這標(biāo)志著向衰竭祖細(xì)胞T細(xì)胞（exhaustion-progenitor T cell）過(guò)渡。因此，CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷了與衰竭相關(guān)的DNA甲基化程序，因此阻止這一過(guò)程可能是提高CAR-T細(xì)胞療效的一種有吸引力的方法。
圖片來(lái)自Cell Reports, 202, doi:10.1016/j.celrep.2021.110079
總體而言，這些作者發(fā)現(xiàn)一種表觀遺傳學(xué)程序控制著T細(xì)胞衰竭。表觀遺傳學(xué)并不影響基因的組成，但是影響它的表達(dá)。如果只進(jìn)行轉(zhuǎn)錄分析，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)被忽略。
