新冠口服特效藥似乎讓人們看到了結束疫情的希望。
面對反復來襲的新冠疫情，接種疫苗已逐漸成為世界各國的共識。近日，各家藥企相繼宣布第三季度財報，按銷售額排榜，新冠疫苗及相關治療藥物多款進入前10榜單。輝瑞（BioNtech）的BNT162b2前三季度銷售額為242.77億美元，預計全年銷售額為360億美元；莫德納（Moderna）的mRNA-1273前三季度銷售額107億美元，預計全年150~180億美元；再生元的中和抗體REGN-CoV前三季度銷售額47億美元，預計全年銷售額70億美元。
而就在本月（2021年11月）的4日和5日，默沙東和輝瑞先后公布了各自新冠口服特效藥的治療效果數(shù)據(jù)，并都因此獲得股價飆升，默沙東股價在消息公布后當日上漲2.1%，輝瑞則于次日股價上漲10.86%，數(shù)據(jù)在一定程度上反映出資本市場對新冠口服特效藥的看好，疫情或將迎來終結？
防疫和接種疫苗仍是重中之重
實際情況并非如此樂觀。
目前，在預防感染和降低重癥及死亡率方面，疫苗的作用仍然不可取代。特別是在部分國家和地區(qū)，人群的普遍接種尚未完成，疫情防護措施和民眾認知也有待提升，疫情仍有進一步蔓延的趨勢。
新冠口服特效藥（Molnupiravir與Paxlovid），對于部分確診患者能夠起到很好的治療效果，如降低住院率和死亡風險，但其尚不能完全代替疫苗接種。正如很多專家所言：口服特效藥與預防性疫苗完全不沖突，實際上，打了疫苗再常備口服藥預防是保險的。
我們不能完全寄希望于口服特效藥來終結疫情。但口服特效藥的出現(xiàn)，大大地豐富了我們對抗新冠病毒的武器庫。接下來本文將對新冠病毒的感染機制及潛在成藥靶點進行梳理，并著重介紹輝瑞和默沙東的兩款新冠口服藥物的作用機制及臨床試驗結果。
新冠病毒潛在成藥靶點
SARS-CoV-2是一種RNA病毒，主要通過Spike蛋白（S蛋白，突刺糖蛋白）結合宿主細胞上的細胞表面受體ACE2（血管緊張素轉換酶2）。S蛋白S1亞單位的N端結構域（S1-NTD）和C端結構域（S1-CTD）都能作為受體結合域（RBD）。一般認為S1-NTD結合糖類受體，S1-CTD結合蛋白類受體。繼而病毒基因組通過以下兩種方式進入宿主細胞質：
1) 在被絲氨酸蛋白酶TMPRSS2切割和激活后直接與質膜融合；
2) 利用宿主細胞的內(nèi)吞機制，內(nèi)吞病毒粒子在內(nèi)核體中經(jīng)歷一系列激活步驟。
病毒基因組也作為信使RNA發(fā)揮作用，通過宿主細胞機制翻譯出一系列蛋白質，如3CLPro（3C樣蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）。SARS-CoV-2基因組還編碼結構蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N）。RdRP對病毒復制至關重要，因此是抗SARS-CoV-2藥物的一個有吸引力的靶點。
圖1 SARS-CoV-2的感染機制及潛在治療靶點 [1]
簡而言之，抗新冠病毒感染的藥物作用機制可以歸納為兩大類，一類是阻止病毒和宿主細胞結合，如S蛋白和ACE2，也是單克隆抗體藥物經(jīng)常采用的靶點；另一類是阻止新病毒在宿主細胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點如3CLPro，PLpro、RdRp等。這些靶點也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點。如Paxlovid是3CLPro抑制劑；Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點為RdRp。
兩款新冠口服特效藥的作用機制
目前，疫苗和單克隆抗體已被證明對新冠病毒感染是有效的。然而，世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了越來越多的突變毒株，且疫苗和單克隆抗體藥物在運輸、使用過程中也有一定的局限性。因此，如何有效治療已感染新冠病毒的患者是當務之急。Molnupiravir與Paxlovid作為穿透力強的小分子抑制劑，近日先后傳出的利好消息讓人為之振奮。
Molnupiravir作用機制
近日， Molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）獲得了英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）的上市批準，用于治療輕度到中度新冠肺炎患者。讓業(yè)界及大眾對其作用機制產(chǎn)生興趣。
圖2 Molnupiravir誘導RNA突變的兩步模型 [2]
Molnupiravir是一種核苷類似物，在體內(nèi)的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，SARS-CoV-2 RdRp錯誤地將其作為底物，在合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，即NHC會使病毒RNA復制摻入大量A和G，從而導致RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。包含誘變產(chǎn)物的RdRp-RNA復合物的結構分析表明，NHC可以與 RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對，這解釋了該藥物如何逃避校對并合成突變的RNA。
Molnupiravir 療效
Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期數(shù)據(jù)表明，Molnupiravir降低了約50%的住院率或死亡風險，7.3%接受Molnupiravir的患者在隨機分組后的第29天住院或死亡，而安慰劑治療的患者有14.1%。在第29天時，在接受Molnupiravir的患者中沒有死亡報告，而在接受安慰劑的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰劑組中，發(fā)生的任何級別不良事件分別為35%和40%。藥物相關不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%，與安慰劑組（3.4%）相比，Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而停止治療的受試者較少。
Paxlovid作用機制
早在2002年，為了應對SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實驗中，它能夠強力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），由306個氨基酸組成，可進一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關復制元件，在病毒增殖和組裝中具有重要作用。天然的3CLpro單體由三個結構域組成，兩個單體相互作用形成包含底物結合位點的口袋結構?；钚灾行奈挥诮Y構域I和II之間的縫隙中，催化位點為145位的Cys和41位的His。
圖3 SARS-CoV-2 Mpro的三維結構 [3]
SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結合的位點上具有100%的序列同源性，這意味著它也很可能對新冠病毒的3CL蛋白酶具有強力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎上進行了結構修飾，并做成口服藥物，由此推動Paxlovid進入臨床。
Paxlovid療效
11月5日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒療法在2/3期臨床試驗中顯著降低新冠患者住院率和死亡風險。基于積極的臨床結果，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會建議提前結束臨床試驗。
這項2/3期臨床試驗在非住院新冠患者中進行，患者在新冠癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療。試驗結果顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid將患者住院或死亡的風險降低了89%。在Paxlovid組，0.8%（3/389）的患者在28天內(nèi)需要住院，對照組中這一比例為7.0%（27/385）。而且，在對照組中有7名患者不幸去世，Paxlovid組這一數(shù)值則為0。
Molnupiravir與Paxlovid的比較
首先說明一點，由于是不同的試驗，直接拿來對比是不嚴謹?shù)?。但僅從各自的試驗結果來分析其有效性，似乎Paxlovid更具有優(yōu)勢，Paxlovid能夠將住院/死亡風險降低89%，Molnupiravir只能夠降低50%。另外，從原理上來說，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻斷了病毒復制過程；而Molnupiravir并沒有阻斷RNA的復制，而是通過給病毒“假”的核苷類似物，來替代C和G堿基，從而生成突變的遺傳物質。但突變之后的RNA所組成的變異病毒是否還有毒性，這仍然有待進一步的研究驗證。從這兩方面來看，Paxlovid似乎更具優(yōu)勢。
結語
新冠口服特效藥有望與新冠疫苗、中和抗體和其它新冠療法一起，為人們提供多重保護，遏制疫情的發(fā)展蔓延。口服小分子藥物為未接種疫苗，或對疫苗反應不佳的免疫功能低下人群，提供了一種防止疾病加重的方法。期望隨著疫苗接種率的提升和相關治療藥物的問世，疫情對于世界生產(chǎn)和生活的沖擊能夠早日消彌。
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