治療慢性心衰,藥物有哪些新進展?
心力衰竭(HF)是一個全球性的問題,全世界約有6400萬心衰患者。中國心衰患病率為1.3%,預估有890萬患者,值得注意的是,過去15年間,我國心衰患病率增加44%。中國心衰患者的5年生存率僅為34%。
根據(jù)心衰不同類別,其治療策略也有所不同。隨著近年來心衰研究的蓬勃發(fā)展,心衰的治療藥物也不斷涌現(xiàn)。慢性心衰治療的藥物進展有哪些?
HFrEF的藥物治療進展
1696年,當時僅有的心衰治療方法為靜脈切開放血術;1785年,洋地黃強心劑開創(chuàng)了心衰強心藥物治療的先河;20世紀50年代后,噻嗪類利尿劑成為迄今為止尚無其它藥物可替代的利尿劑;60年代末,血管擴張劑短期應用可較好地改善血液動力學效應;70年代末,正性肌力藥物的研發(fā)使心衰過渡到強心、利尿、擴血管時代。
20世紀80年代中期以來,神經(jīng)內分泌抑制劑(血管緊張素轉化酶抑制劑[ACEI]+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑)成為心衰治療金標準,由此進入到了心衰治療的金三角時代。
2014年以來,里程碑式的RCT研究越來越多,射血分數(shù)降低的心衰(HFrEF)的藥物治療迎來了新格局時代。
1.血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)
代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦(一種前體藥物),該藥進入體內變成活性藥物LBQ657(腦啡肽酶抑制劑),使心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)及其它血管活性肽增加,起到舒張血管、改善心肌重構、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)作用。
2014年PARADIGM-HF研究的發(fā)布使心衰治療取得重要進展,ARNI成為可替代ACEI的“新三角”成員。研究顯示,ARNI組的主要終點(心血管死亡和因心衰住院)發(fā)生率顯著低于ACEI組(21.8% vs 26.5%, P < 0.001)。研究結果改寫了心衰治療相關指南的推薦意見。
2016 ESC急性和慢性心衰診治指南推薦對有癥狀的HFrEF患者,在接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑后仍持續(xù)有癥狀,建議用ARNI代替ACEI。
2017 AHA/ACC/HFSA心衰管理指南更新,對ARNI有更積極的推薦,對于HFrEF患者,推薦ACEI或ARB或ARNI(均為I類推薦),聯(lián)合β受體(部分患者使用醛固酮拮抗劑)治療。
2018年,中國心力衰竭診斷和治療指南中,對于NYHA II~IV級、有癥狀的HFrEF患者,若能夠耐受ACEI/ARB,推薦以ARNl替代ACEI/ARB,以進一步減少HF的發(fā)病率及死亡率(I,B)。
2.鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑
該藥早期以不依賴胰島素分泌的降糖藥的身份進入學術界視野。眾所周知,葡萄糖進入腎小球濾過后,90%通過SGLT2重吸收回血液,剩余10%通過SGLT1重吸收回血液。糖尿病患者在使用SGLT2抑制劑后,通過尿液排出多余的葡萄糖(每天排出約70g,相當于每天排出280Kcal),達到降低血壓、降低尿酸、減輕體重、減少腎臟病的效果。
有三項重要研究分析了2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑在心血管結局方面的療效——2015年EMPA-REG OUTCOME研究、2017年CANVAS研究、2018年DECLARE-TIMI58研究。結果均表明SGLT2抑制劑可顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡及心衰住院風險。
2019年的DAPA-HF研究結果顯示,達格列凈顯著降低心衰患者心血管死亡或心衰惡化風險達26%,治療效應在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致。2020年的EMPEROR-Reduced研究得出同樣的結論,恩格列凈降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風險達25%。這兩項研究共同夯實了SGLT2抑制劑用于HFrEF治療的基礎。
基于上述研究國內外指南相繼更新。2020年5月,美國FDA正式批準達格列凈用于HFrEF成人患者(患有或不患有糖尿病);2021年3月,中國NMPA也正式批準達格列凈用于HFrEF治療。
3.維立西呱(Vericiguat)
維立西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激劑,可不依賴內源性一氧化氮(NO)水平而直接刺激sGC,同時與內源性NO協(xié)同作用,使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)通路上調,從而起到抗心室重構、抗纖維化、擴張血管、增加腎血流量、改善水鈉潴留的作用。
2020年3月,在ACC年會上公布的VICTORIA研究結果為HFrEF治療帶來新力量。
從原來的“金三角時代”到現(xiàn)在的“新格局時代”,新型治療藥物不斷涌現(xiàn),臨床醫(yī)生該如何選用、如何聯(lián)用?
2021年1月11日,ACC更新了《HFrEF診療路徑專家共識》,解決了這一臨床關鍵實踐問題。
同時,維立西呱已被寫入2021版ACC專家共識:HFrEF標準治療加用sGC刺激劑,可改善患者的心血管死亡和心衰住院風險。
HFpEF的藥物治療進展
近年來,多項HFpEF終點研究(CHARM-Preserved研究、PEP-CHF研究、I-PRESERVE研究以及TOPCAT研究)結果均呈陰性。因此,2016 ESC心衰指南、2017美國心衰管理指南、2018年中國心衰指南均指出,目前尚無令人滿意的治療方法可以降低HFpEF患者的發(fā)病率和死亡率。目前臨床主要治療措施為使用利尿劑減輕充血、改善癥狀;有基礎疾病、合并癥或危險因素的HFpEF患者需管理合并癥;未來可針對病理生理新興機制探索新的治療方向。
2019 ESC年會上發(fā)布的PARAGON-HF研究是一項隨機、雙盲、活性藥物對照試驗,結果顯示,沙庫巴曲纈沙坦降低總心衰住院和心血管死亡的復合終點事件13%(p=0.059)。主要終點敏感性分析包括緊急心衰就診在內的主要終點事件及研究者報告的主要終點事件均顯著降低。2021年2月16日,美國FDA正式批準沙庫巴曲纈沙坦用于治療HFpEF,意味著HFpEF無藥可醫(yī)的時代已終結。
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