在運(yùn)動(dòng)和日常勞作中,我們往往不可避免會(huì)發(fā)生肌肉損傷。骨骼肌的受損會(huì)影響人體的正常運(yùn)動(dòng)功能,限制日常生活活動(dòng),降低生活質(zhì)量。而按摩被用于緩解肌肉酸痛或治療肌肉損傷,早已有幾千年的歷史。如今,也衍生出了許多機(jī)械按摩設(shè)備,如按摩槍,可達(dá)到放松肌肉的效果。
但是,按摩真的可以促進(jìn)肌肉的修復(fù)和再生嗎?
事實(shí)上,機(jī)械療法,即對(duì)受傷組織施加機(jī)械負(fù)荷(Mechanical loading, ML),已被廣泛用作骨骼肌損傷后的替代和補(bǔ)充療法。已有的研究數(shù)據(jù)表明其可通過(guò)增加血流量、減少炎癥和增加線粒體生物合成等來(lái)促進(jìn)肌肉骨骼組織的康復(fù)。
然而,不同研究團(tuán)隊(duì)使用的方法存在高度不一致性,這也就限制了關(guān)于機(jī)械療法療效的評(píng)估和比較。此外,減少炎癥和功能再生的特定細(xì)胞和分子成分之間的直接聯(lián)系尚未明確。
為了應(yīng)對(duì)上述的難題,哈佛大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Science Translational Medicine 發(fā)表了題為 Skeletal muscle regeneration with robotic actuation–mediated clearance of neutrophils 的研究性文章。
他們開(kāi)發(fā)了一種機(jī)器人按摩設(shè)備,配備了實(shí)時(shí)力度控制設(shè)備,并同時(shí)用超聲成像進(jìn)行組織分析。研究結(jié)果表明,在特定力量范圍內(nèi)的反復(fù)按壓可顯著改善小鼠嚴(yán)重?fù)p傷肌肉的功能恢復(fù),這種改善部分歸因于中性粒細(xì)胞群和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)因子的快速清除。這項(xiàng)工作的結(jié)論將有助于廣泛推進(jìn)組織再生的新治療策略的研發(fā)。
圖片來(lái)源:Science Translational Medicine
主要研究?jī)?nèi)容
開(kāi)發(fā)機(jī)器裝置為小鼠骨骼肌提供可量化的壓力
首先,研究人員開(kāi)發(fā)了一種外部機(jī)器裝置,可對(duì)嚙齒動(dòng)物的脛骨前肌施加可控的壓縮力,作為一種非侵入性治療工具,可通過(guò)軟界面將壓縮載荷傳遞給脛骨前肌,將預(yù)定的力度精確應(yīng)用于肌肉組織。
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反復(fù)按壓可改善嚴(yán)重?fù)p傷骨骼肌的功能恢復(fù)
隨后,他們?cè)趪?yán)重脛骨前肌損傷的小鼠模型中探討了機(jī)械療法的作用。從損傷后第 1 天開(kāi)始,分別施加三種不同的力(0.15、0.3 或 0.6N),持續(xù)刺激 14 天,而對(duì)照組小鼠保持未治療狀態(tài)。隨后發(fā)現(xiàn),應(yīng)用三種不同的力均可顯著減少脛骨前肌中的間質(zhì)纖維化和受損肌纖維,此外,在施壓處理肌肉中的肌纖維更長(zhǎng)。
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接下來(lái),為了評(píng)估按壓介導(dǎo)的損傷肌肉組織學(xué)特征的改善是否與肌肉力量恢復(fù)相關(guān),他們檢測(cè)了脛骨前肌肌肉的力量。
結(jié)果發(fā)現(xiàn),在所有三種力條件下,經(jīng)按壓治療的脛骨前肌肌肉表現(xiàn)出比未經(jīng)治療的對(duì)照組更高的力量,而三個(gè)不同力道治療組之間沒(méi)有顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)表明,特定范圍的力量能夠促進(jìn)嚴(yán)重受損肌肉的功能恢復(fù)。
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機(jī)械按壓可迅速減少與中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的促炎因子
為了探討按摩處理是否會(huì)改變治療組織中的局部免疫反應(yīng),他們對(duì)接受按壓治療的脛骨前肌肌肉中廣泛的炎癥因子(細(xì)胞因子和趨化因子)的數(shù)量進(jìn)行了量化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在治療第 7 天和第 14 天,治療組和對(duì)照組小鼠肢體中的大多數(shù)炎癥因子數(shù)量相似。
但是在第 3 天時(shí),與未治療對(duì)照組相比,治療組中超過(guò)一半的細(xì)胞因子都出現(xiàn)了減少。進(jìn)一步的基因富集分析顯示,這些顯著減少的細(xì)胞因子與炎癥反應(yīng)和粒細(xì)胞遷移,特別是中性粒細(xì)胞趨化和遷移有關(guān)。
同時(shí),與對(duì)照組肌肉相比,按壓處理的肌肉在第 3 天時(shí)中性粒細(xì)胞顯著減少,在空間上,中性粒細(xì)胞及其過(guò)氧化物酶在對(duì)照肌肉的廣泛區(qū)域中明顯存在,而它們僅存在于按壓處理肌肉的部分區(qū)域。這一發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞因子定量分析的結(jié)果一致,均表明刺激中性粒細(xì)胞趨化和遷移的細(xì)胞因子數(shù)量減少是按壓處理肌肉內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量迅速減少的原因。
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機(jī)械按壓可促進(jìn)肌生成和成熟肌纖維類(lèi)型成分的恢復(fù)
接下來(lái),他們?cè)u(píng)估了機(jī)械按壓對(duì)早期肌源性特征的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與未治療組相比,在按壓處理的組織中發(fā)現(xiàn)肌生成調(diào)節(jié)因子 MyoD 的表達(dá)和延長(zhǎng)的肌間線蛋白的細(xì)胞數(shù)量的顯著增加。
隨后,他們還探索了損傷急性期的機(jī)械按壓治療是否足以實(shí)現(xiàn)完全功能恢復(fù)。他們?cè)谇?7 天進(jìn)行治療,但在隨后的 7 天內(nèi)停止按摩,與對(duì)照組和使用 ML 治療 14 天的實(shí)驗(yàn)組之間的數(shù)據(jù)表明,早期的 ML 是必要的,但不足以完全恢復(fù)肌肉功能。
他們還根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)和功能,對(duì)每個(gè)肌肉組織包含的不同肌纖維類(lèi)型組成進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在健康的脛骨前肌肌肉中,IIB 型纖維是豐富的纖維類(lèi)型,占總肌肉纖維的 50% 或更多,受傷的脛骨前肌肌纖維的組成中 IIB 型纖維也是豐富的纖維類(lèi)型。
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不過(guò),與按摩處理和健康脛骨前肌肌肉相比,受傷后未處理的脛骨前肌肌肉中含有較少數(shù)量的 IIX 型纖維,而 IIA 型纖維數(shù)量則出現(xiàn)了增加,按摩處理的小鼠肌肉中 I 型纖維有少量增加,IIX 型纖維含量越高,IIA 纖維的比例越小,說(shuō)明按摩處理后肌肉的纖維尺寸越大,肌肉力量越大。
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肌肉損傷后中性粒細(xì)胞的短暫消耗可改善骨骼肌修復(fù)
終末,為了直接探索中性粒細(xì)胞在肌肉再生中的作用,研究人員在小鼠缺血損傷后的前 3 天內(nèi),使用 Ly6g 抗體將其中性粒細(xì)胞耗盡,以模擬在這段時(shí)間內(nèi)用按摩治療小鼠中觀察到的中性粒細(xì)胞清除。結(jié)果表明,與使用相應(yīng)對(duì)照抗體治療組相比,使用 Ly6g 抗體治療的小鼠顯示出顯著減少的肌肉損傷和纖維化。
對(duì)肌纖維大小的分析表明,肌肉按壓治療和中性粒細(xì)胞的缺失都使得肌肉纖維更長(zhǎng)。此外,經(jīng)抗 Ly6g 抗體去除中性粒細(xì)胞的受傷肌肉顯示出更大的收縮力,其對(duì)功能恢復(fù)的影響與肌肉按壓治療的影響相似。
上述這些發(fā)現(xiàn)表明,在這種損傷模型中,損傷肌肉中中性粒細(xì)胞豐度的時(shí)間控制與按壓治療對(duì)肌肉再生的影響相關(guān)。
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結(jié)語(yǔ)
綜上所述,該團(tuán)隊(duì)借助一個(gè)機(jī)器系統(tǒng),通過(guò)施加不同肌肉按壓治療,以確定用于小鼠肌肉再生的治療力量范圍和相應(yīng)的組織應(yīng)答,表明了按壓治療對(duì)于嚴(yán)重?fù)p傷肌肉組織的恢復(fù)是有益的,而其細(xì)胞分子機(jī)制是依賴于中性粒細(xì)胞的減少。
同時(shí),這項(xiàng)研究還將按壓治療介導(dǎo)的肌肉再生與特定的免疫調(diào)節(jié)特征聯(lián)系起來(lái),建立了目前機(jī)械療法和免疫療法這兩個(gè)不同領(lǐng)域的交叉融合。
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