高級別膠質(zhì)瘤（3-4級）是惡性程度較高的膠質(zhì)瘤，放療和化療均不能治愈這類腫瘤，患者的5年存活率僅為15%，而且在兒童和青少年腫瘤中，高級別膠質(zhì)瘤是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。
研究顯示，30%到60%的兒童腦腫瘤攜帶H3F3A基因突變。H3F3A基因編碼組蛋白H3.3，這是一種在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中起著重要作用的蛋白。其中，第34位氨基酸的甘氨酸殘基被精氨酸或纈氨酸替代（H3.3G34R/V）是常見的突變之一。
10月13日，在Science Translational Medicine發(fā)表的一篇研究中，密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，用小分子抑制劑靶向STAT3能夠抑制膠質(zhì)瘤小鼠模型中的腫瘤生長，這為兒童腦膠質(zhì)瘤的療法開發(fā)提供了新的希望。
上圖顯示了高級別膠質(zhì)瘤患者腫瘤活檢組織的免疫組織化學(xué)染色，棕色表明組蛋白H3.3在第34位的甘氨酸殘基處被精氨酸或纈氨酸取代（來源：Science Translational Medicine）
由于H3.3G34R/V突變重塑了表觀遺傳學(xué)修飾，研究團(tuán)隊(duì)對腫瘤的表觀遺傳變化進(jìn)行了研究。分析顯示，與野生型H3.3細(xì)胞相比，H3.3G34R/V細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的LIF/STAT3信號傳導(dǎo)，白血病抑制因子LIF的分泌增加能激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路，STAT蛋白是一種主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在許多惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了STAT的失調(diào)或過表達(dá)。
H3.3G34R/V突變通過LIF分泌的增加驅(qū)動STAT3信號傳導(dǎo)（來源：Science Translational Medicine）
此外，來自H3.3G34R/V患者腫瘤的免疫組化和單細(xì)胞RNA測序顯示，STAT3蛋白和RNA在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且具有瘤間和瘤內(nèi)異質(zhì)性，這表明部分H3.3G34R/V膠質(zhì)瘤患者亞群可能會受益于STAT3靶向療法。
在H3.3G34R/V膠質(zhì)瘤小鼠模型中，STAT3的小分子抑制劑WP1066可以抑制腫瘤生長，并顯著提高了小鼠的存活時(shí)間。
H3.3G34R/V膠質(zhì)瘤體內(nèi)模型中，抑制STAT3的活性有治療作用（來源：Science Translational Medicine）
本項(xiàng)研究所使用的STAT3抑制劑WP1066具有血腦屏障穿透性，目前正在成人惡性膠質(zhì)瘤和CNS轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中（NCT01904123和NCT04334863）進(jìn)行測試。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
