近日,Relay Therapeutics公司宣布,其高特異性FGFR2口服抑制劑RLY-4008,在攜帶FGFR2變異的膽管癌和多種其他實(shí)體瘤患者中開展的1期臨床試驗(yàn)獲得積極中期數(shù)據(jù)。
FGFR2是一種受體酪氨酸激酶,在某些癌癥中經(jīng)常發(fā)生變異。然而,抑制FGFR2活性的小分子通常也會(huì)抑制FGFR1和其它FGFR家族成員的活性,這種脫靶效應(yīng)在臨床應(yīng)用中帶來很多毒副作用。Relay公司的專有技術(shù)平臺(tái)通過對蛋白構(gòu)象的動(dòng)態(tài)平衡進(jìn)行詳細(xì)分析,開發(fā)出FGFR2特異性抑制劑RLY-4008。
臨床前研究顯示,RLY-4008在癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出FGFR2依賴性的抗癌活性,在縮小腫瘤同時(shí),對其他靶標(biāo)(包括FGFR家族的其他蛋白)影響極小,具有良好的抗脫靶特性。此外,RLY-4008在細(xì)胞和體內(nèi)臨床前模型中,表現(xiàn)出對已知耐藥突變的強(qiáng)力活性。
RLY-4008具有非常高的FGFR2特異性(圖片來源:Relay公司官網(wǎng))
截至9月9日,該試驗(yàn)入組的49例患者中有48例存在原發(fā)性FGFR2變異。大多數(shù)患者為膽管癌患者,接受過包括泛FGFR抑制劑(FGFRi)在內(nèi)的多種治療,一些患者攜帶FGFR2耐藥突變。
中期數(shù)據(jù)關(guān)鍵結(jié)果如下所示:
RLY-4008在未接受過FGFR抑制劑治療的膽管癌患者中具有良好的活性,6名患者中3名患者獲得部分緩解,腫瘤縮小56%至83%。
70%攜帶獲得性耐藥突變(n=10)的患者顯示放射學(xué)腫瘤縮小,以及循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的完全清除,表明RLY-4008有望治療或預(yù)防獲得性耐藥。
在FGFR2融合陽性膽管癌以外觀察到早期活性跡象,6例患者腫瘤縮小,其中3例達(dá)到確認(rèn)的部分緩解。
在所有接受治療的患者中,約80%的患者達(dá)到放射學(xué)腫瘤縮小。
RLY-4008在49例接受治療的患者中通常耐受良好,未顯示受到高磷血癥(與抑制FGFR1活性相關(guān))和腹瀉(與抑制FGFR4活性相關(guān))脫靶毒性的限制。大多數(shù)治療后出現(xiàn)的不良事件為低級(jí)不良事件且可管理。無4級(jí)或5級(jí)不良事件。
RLY-4008在未接受過FGFR抑制劑治療的膽管癌患者中具有良好的活性(圖片來源:Relay公司官網(wǎng))
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