癌變的細胞會產生在健康細胞中看不到的突變蛋白質。這些癌性蛋白質，也被稱為新抗原，可以警醒身體的免疫系統(tǒng)。隨后，識別這些新抗原的 T 細胞開始殺傷癌細胞。，腫瘤會產生一種免疫抑制環(huán)境使 T 細胞失活，也就是所謂的“T 細胞耗竭”現(xiàn)象，從而幫助腫瘤不受抑制地生長。
新抗原可以驅動有效的抗腫瘤 T 細胞反應。在過去十多年里，科學家們一直在探索通過疫苗接種來幫助對抗癌癥，這些實驗性疫苗旨在通過注射在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的癌性蛋白質片段來刺激人體自身免疫系統(tǒng)以摧毀腫瘤。然而，在大多數(shù)癌癥中，T 細胞對新抗原的反應性受到明顯限制，目前這些癌癥疫苗也沒有獲批上市。
2021年9月16日，麻省理工學院的研究團隊在國際前列學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Antigen dominance hierarchies shape TCF1+ progenitor CD8 T cell phenotypes in tumors 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，針對某些腫瘤新抗原進行疫苗接種可以增強整體 T 細胞反應并有助于縮小小鼠體內腫瘤，這項研究有助于確定癌癥疫苗中應當包含哪些蛋白質，針對研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白質進行疫苗接種，可以幫助喚醒靶向這些蛋白質的休眠 T 細胞群，從而加強整體免疫反應。研究團隊先前構建了KRAS/p53驅動（KP）的原位肺腺癌小鼠模型，以表達腫瘤特異性新抗原。來自SIIN和SIY兩種模型的 CD8 T 細胞新抗原以與熒光素酶融合的形式在腫瘤細胞中表達，也被稱為LucOS。在LucOS模型中，SIIN和SIY同時表達，為研究不同新抗原特異性CD8 T細胞在抗腫瘤反應中的相互作用提供了一個實驗模型。
首先，研究團隊對KP-LucOS小鼠肺腫瘤中的SIIN-和SIY-特異性CD8 T細胞進行了縱向表征。在反應高峰時，與SIY相比，SIIN可顯著促進CD8 T細胞的擴增。此后SIIN反應急劇收縮，而SIY反應隨著時間的推移持續(xù)發(fā)展，導致SIIN和SIY特異性細胞數(shù)量趨等。隨著時間的推移，這兩個群體越來越多地表現(xiàn)出功能障礙的特征，但是SIY特異性細胞表現(xiàn)出較慢的功能障礙動力學。
為了深入研究SIIN-和SIY-特異性CD8 T細胞之間的表型差異，研究團隊在反應高峰時進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）和配對T細胞受體（TCR）測序。結果顯示，SIIN特異性細胞因“效應器”和“耗盡”T細胞特征而富集，而SIY特異性細胞因分化程度較低的“幼稚”和“記憶前體”狀態(tài)（具有TCF1+祖細胞特征）而富集。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，抗原優(yōu)勢層次可以在腫瘤中形成，這會顯著影響對亞優(yōu)勢抗原作出反應的細胞表型。與 SIIN 的競爭促進了SIY 特異性細胞之間的 TCF1 +祖細胞表型，并阻礙了向效應細胞和衰竭細胞狀態(tài)的分化。ICB治療腫瘤小鼠的實驗中，SIY 群體反應更差，原因在于亞優(yōu)勢 CD8 T 細胞反應富含 一種從未被描述過的CCR6 + TCF1 +祖細胞亞群，這種亞群代表了功能降低的非常規(guī) TCF1 +群體。
當研究團隊給患有肺部腫瘤的小鼠接種 SIIN 或 SIY 疫苗后，發(fā)現(xiàn)腫瘤平均縮小了 27%。接種疫苗后，CD8 T 細胞增殖和細胞毒性增加，持續(xù)為反應補充燃料，而CCR6+的群體顯著被抑制，從而達到了長期控制腫瘤的效用，表明試圖識別這些被抑制的反應并專門針對它們可能會改善患者對疫苗療法的反應。
總的來說，這項工作發(fā)現(xiàn)了一個以前未被描述的祖細胞亞群，這是一群抗原亞優(yōu)勢群體，與功能受損和對免疫檢查點阻斷的不良反應相關。疫苗接種消除了該亞群并極大地增強了T細胞群體對腫瘤的攻擊能力，突出了一種以較好方式進行針對腫瘤的亞新抗原反應的策略。
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