《自然-癌癥》的一項新研究通過改造CAR-T細(xì)胞,成功地在小鼠中阻止了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長。這意味著通常來說只對血液腫瘤有較好療效的CAR-T細(xì)胞,也能在實體瘤中發(fā)揮作用了。
這不僅意味著,神經(jīng)母細(xì)胞瘤有可能利用CAR-T得到治療,并且如果沿用研究中的思路,或許CAR-T在實體瘤中的禁錮將終于被打破。
我們需要知道,基本的嵌合抗原受體通常由胞外的腫瘤抗原結(jié)合區(qū)與胞內(nèi)的CD3-ζ 鏈融合形成。前者可以幫助T細(xì)胞靶向腫瘤,后者則能提供免疫啟動信號。
那么一共有兩種方式可以增強CAR-T的功能,一種是增加胞外的抗原識別區(qū),提升獵捕腫瘤的能力;另一種則是增強內(nèi)部的信號,維持T細(xì)胞的生長和代謝,讓它能更長地存在于體內(nèi)。
前者比較容易理解,因為腫瘤細(xì)胞的表面通常會有各種各樣的抗原,而CAR-T細(xì)胞在改造后通常能夠識別其中的一些抗原,以此來對靶標(biāo)進行攻擊。我們只需在外部添加同時攻擊不同抗原的靶標(biāo),就能提升CAR-T的抗癌能力,這也是較近比較新興的雙靶標(biāo)(Dual-targeting)CAR-T概念。
相比于只識別一種抗原的CAR-T細(xì)胞,這類雙靶標(biāo)的T細(xì)胞能更高效地追尋癌細(xì)胞的行蹤,防止它們逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。
而對于內(nèi)部改造,在過去幾代的CAR技術(shù)更新迭代中,嵌合抗原受體基本都添加了一些共刺激分子,其中就包括CD28和4-1BB等,共刺激分子能夠維持和增強CAR-T的功能和增殖能力。
不過,過去在雙靶標(biāo)嵌合受體上使用單個共刺激分子的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這樣不能持久地控制腫瘤生長,也不能解決實體瘤問題。于是北卡羅萊納大學(xué)的研究團隊決定,將兩種共刺激分子的信號同時引入,搭載在不同的雙靶標(biāo)受體上,以此進一步推動CAR-T細(xì)胞的能力。
▲示意圖展示了多代嵌合抗原受體(CAR)的概念,新研究展示的是雙靶標(biāo),雙共刺激分子信號CAR(圖片來源:參考資料[1])
研究將神經(jīng)母細(xì)胞瘤作為了測試目標(biāo),而CAR-T細(xì)胞上也攜帶了靶標(biāo)這種腫瘤抗原GD2和B7-H3的結(jié)合區(qū),而兩種嵌合受體分別攜帶了一種共刺激分子CD28或4-1BB。這種雙靶標(biāo)-雙信號CAR-T在與神經(jīng)母細(xì)胞瘤共同培養(yǎng)后,就能夠完全在體外殺滅細(xì)胞。
而在小鼠實驗中,研究者向小鼠中引入了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,僅僅使用單一抗原靶標(biāo)的小鼠會在不久之后遭受腫瘤復(fù)發(fā)的情況。而利用以往幾代CAR-T的方法都無法阻止腫瘤復(fù)發(fā)過程,唯獨雙靶標(biāo)-雙信號CAR-T細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo),控制腫瘤生長。
▲新概念CAR-T才能抑制實體瘤生長(圖片來源:參考資料[2])
并且接受全新療法的小鼠,即使接受腫瘤再激發(fā)過程,仍然能夠?qū)崿F(xiàn)控制腫瘤的效果。檢測結(jié)果顯示,經(jīng)過治療2周和4周后,小鼠體內(nèi)仍然能檢測到高水平的雙靶標(biāo)-雙信號CAR-T細(xì)胞。這意味著,這類細(xì)胞可以持久在體內(nèi)發(fā)揮作用。
從檢測結(jié)果來看,這種優(yōu)勢可能來自于細(xì)胞中兩種信號的互相協(xié)助,比如CD28與4-1BB的嵌合受體可以改善CD3-ζ的信號效果,增強T細(xì)胞的代謝和增殖功能。
研究總體來說,提供了一種利用CAR-T解決實體瘤的新思路。不過,具體需要使用哪種共刺激分子還需要根據(jù)不同的腫瘤環(huán)境來決定。
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