說到化療,許多人都會(huì)對(duì)藥物的副作用感到擔(dān)心,因?yàn)榛熕幬镌跉⑺滥[瘤時(shí),也會(huì)誤傷正常的細(xì)胞和組織。
作為當(dāng)下的熱門,免疫療法也同樣很難避免這一影響。這類藥物通常是一類在體外進(jìn)行修飾過的抗體或者細(xì)胞因子,它們?cè)谶M(jìn)入患者身體后,能夠激活免疫細(xì)胞來抵抗腫瘤。
由于這些藥物會(huì)經(jīng)靜脈注射,它們會(huì)隨著血液傳播到全身各處,而不僅僅只是局限在腫瘤區(qū)域。因此,正常組織難以避免受到藥物的影響。
許多免疫療法藥物或者免疫調(diào)節(jié)劑的有效性已經(jīng)得到了一些研究的支持,但如果藥物的毒性無法降低,就很難實(shí)現(xiàn)推廣應(yīng)用。
是否有一種方式能同時(shí)滿足安全和有效呢?Tang帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表的研究展示了一種全新的方法,可以讓免疫療法的分子只在遇見腫瘤時(shí)才會(huì)被激活。
研究團(tuán)隊(duì)首先考慮的是腫瘤周圍的特殊化學(xué)特性。因?yàn)槟[瘤微環(huán)境與身體其他區(qū)域有著明顯差別,尤其是腫瘤周圍的pH值很低,這意味著這片區(qū)域的酸性要更強(qiáng),還原電位要更高。
這種特殊的環(huán)境成為了可以利用的弱點(diǎn),或者說藥物啟動(dòng)條件。研究者為此設(shè)計(jì)了一種刺激反應(yīng)化學(xué)鍵,它們會(huì)與藥物相連并專門響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的化學(xué)條件。除此之外,藥物還會(huì)被一層多聚物所包裹,而化學(xué)鍵成為了打開多聚物的開關(guān)。
化學(xué)鍵只會(huì)在腫瘤環(huán)境中斷裂,從而釋放保護(hù)罩中的藥物(圖片來源:參考資料[1])
在正常的細(xì)胞組織中,化學(xué)鍵并不會(huì)被破壞,因此藥物不會(huì)被釋放。而當(dāng)藥物移動(dòng)到pH值很低的腫瘤時(shí),化學(xué)鍵便會(huì)發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致斷裂,此時(shí)卡住多聚物防護(hù)罩的開關(guān)已經(jīng)失效,藥物也就自動(dòng)被釋放了出來。這種方式能形成極其特異的藥物響應(yīng)位點(diǎn)。
那么這種方法的實(shí)際效果如何呢?研究者挑選了一批患有結(jié)腸腺癌的小鼠,這是一種已經(jīng)被驗(yàn)證能對(duì)抗體療法產(chǎn)生響應(yīng)的模型小鼠。隨后,他們利用新方法將一種抗體anti-4-1BB包裹了起來,該抗體已經(jīng)被證實(shí)是抗癌療法的候選對(duì)象,但無奈毒性太強(qiáng)限制了其使用。
經(jīng)腹膜注射之后,研究者觀察到即使anti-4-1BB被包裹住,它仍然能獲得直接注射抗體一樣的抗腫瘤效果,這說明保護(hù)罩內(nèi)的藥物會(huì)被釋放出來。并且,它引起的免疫反應(yīng)要更精確,腫瘤區(qū)域會(huì)滲透進(jìn)許多CD8+ T細(xì)胞,而直接注射抗體則幾乎不會(huì)產(chǎn)生這種現(xiàn)象。
新方法細(xì)胞毒性很低,直接使用抗體會(huì)造成肝臟和胰腺損傷(紅框)(圖片來源:參考資料[1])
除了結(jié)腸腺癌,新技術(shù)同樣能用于治療黑色素瘤小鼠。在該模型小鼠中,研究者將干擾素-15(IL-15)當(dāng)作了測(cè)試藥物。通過多聚物包裹的IL-15展現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗腫瘤活性,并且小鼠不會(huì)產(chǎn)生毒性副作用,而直接使用IL-15即使能獲得抗腫瘤效果,也有10%的小鼠會(huì)經(jīng)歷體重驟減。
研究人員們表示,這種方式可以讓藥物特異性地攻擊腫瘤,而不再使正常組織受損。
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