食管癌 ( Esophageal cancer，EC)，顧名思義是指發(fā)生在食道中的腫瘤，一般是將原發(fā)位置位于食道胃食管交界（EGJ）以上部位的腫瘤稱為食管癌。對(duì)于病灶中心在賁門近端2 cm內(nèi)（Siewert 類型I/II）的腫瘤也被分期為食管癌，腫瘤距離EGJ超過2 cm的癌癥，即使涉及EGJ，也被歸為胃癌。
食管癌原發(fā)灶位置，通常使用腫瘤到門齒的距離表示(參考文獻(xiàn)[1])
食管癌主分為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌兩種亞型。鱗狀細(xì)胞癌始于構(gòu)成食道內(nèi)壁的鱗狀細(xì)胞，常發(fā)生在食道的上部和中部；從食道下部腺體組織開始的癌癥被稱為腺癌。中國(guó)的食管癌患者組織學(xué)分類顯示鱗狀細(xì)胞癌占90%以上 [2]。
食管癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，2020 年估計(jì)有60萬新發(fā)食管癌病例并導(dǎo)致超過54萬人死亡[3]。食管癌同時(shí)也是東亞高發(fā)的消化道腫瘤，中國(guó)以及伊朗、哈薩克斯坦、土庫(kù)曼斯坦、蒙古等“一帶一路”國(guó)家也因此被稱為“亞洲食管癌帶”[4]。在我國(guó)，食管癌是繼胃癌之后，第二大常見消化道惡性腫瘤。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)食管癌新發(fā)病例和死亡病例均超過30萬例，約占全球總數(shù)的一半以上；其發(fā)病和死亡數(shù)量分別位居中國(guó)惡性腫瘤第5位和第4位。
食管癌治療：5年生存率低，后線療法稀缺
作為全球高發(fā)的惡性瘤種，食管癌的治療和患者結(jié)局不容樂觀。根據(jù)NIH數(shù)據(jù)，食管癌的5年生存率僅為20%左右；對(duì)于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者，5年生存率僅為5%左右。中國(guó)食管癌患者的總體5年生存率同樣也只有20%左右[5]。
來源：NIH
由于食管癌早期癥狀不明顯，超過70%患者確診時(shí)已為中晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，只能藥物治療。然而，食管癌的藥物治療長(zhǎng)期以來都是以化療為主，靶向藥物的進(jìn)展乏善可陳。此前的NCCN、CSCO食管癌治療指南均是將傳統(tǒng)化療藥物推薦為食管癌術(shù)前輔助治療和術(shù)后初治的主要選擇，曲妥珠單抗和雷莫蘆單抗是僅有的兩個(gè)靶向非化療藥物。小分子靶向藥方面，國(guó)內(nèi)只有阿帕替尼于2014年被獲批食管交界處腺癌適應(yīng)癥。在食管鱗癌領(lǐng)域，僅有阿帕替尼以及安羅替尼等少數(shù)小分子靶向藥物在食管鱗癌的CSCO診療指南中獲得推薦，不過該適應(yīng)癥尚未被NMPA批準(zhǔn)。
近年來，免疫療法在食管癌治療上取得突破，PD-1/L1藥物在食管癌中的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，帕博利珠單抗、納武利尤單抗和卡瑞利珠單抗先后被CSCO納入食管癌的治療推薦中，改變了食管癌治療以化療為主的局面。后續(xù)還有已經(jīng)提交上市申請(qǐng)的替雷利珠單抗和特瑞普利單抗，有望繼續(xù)豐富食管癌患者的治療選擇。
然而，對(duì)于復(fù)發(fā)晚期食管癌患者，目前仍然缺乏差異化機(jī)制的治療藥物。特別是隨著免疫療法和/或同步化療逐漸在輔助和一線治療中被廣泛使用，對(duì)于無效、不耐受或復(fù)發(fā)的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者，相同機(jī)制的藥物療效難以保證，亟需新的藥物填補(bǔ)食管癌后線治療的空白。
9月8日，康辰藥業(yè)公布了小分子靶向藥物KC1036在晚期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤中的新數(shù)據(jù)，其中也包括食管癌患者，在此也不妨分析一下KC1036的治療潛力。
KC1036：多靶點(diǎn)抑制劑，食管癌治療實(shí)力初顯
KC1036是一款VEGFR2/Axl/Flt3多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)于KC1036單藥能夠在晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移食管癌中表現(xiàn)出臨床獲益在藥物機(jī)制上也是有跡可循。作為多靶點(diǎn)藥物，KC1036分別顯示VEGFR2、Axl和Flt3靶標(biāo)的極強(qiáng)抑制作用。首先，具有相同信號(hào)通路功能的雷莫蘆單抗(VEGFR2)已經(jīng)在食管癌中使用，KC1036表現(xiàn)出相似的功能也不足為怪。其次，與雷莫蘆單抗不同，KC036作為多靶點(diǎn)藥物也可以實(shí)現(xiàn)Axl信號(hào)通路的抑制，Axl被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞的耐藥性和免疫逃逸相關(guān)，在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移以及抗凋亡方面具有重要作用[6-8]。
在已入組23例受試者中，包括肺腺癌4例、直腸癌4例、膽管癌3例、胸腺癌3例、肺鱗癌2例、食管癌2例、軟組織肉瘤2例和其他腫瘤3例，ECOG評(píng)分為0-1分。據(jù)了解，此次Ⅰ期臨床研究（NCT04387916）中受試者以既往接受PD-1、化療治療失敗的患者為主，中位系統(tǒng)治療線數(shù)為2。
有效性而言，KC1036在15例晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤受試者中，完成了至少1次腫瘤評(píng)估，顯示ORR為13.3%，DCR為80%，其中2例達(dá)到PR（1例肺腺癌和1例食管癌），并且至今仍處于緩解狀態(tài)，持續(xù)緩解時(shí)間已經(jīng)達(dá)到3個(gè)月。對(duì)于晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤而言，尤其已經(jīng)接受過PD-1、化療治療的患者，KC1036單藥實(shí)現(xiàn)腫瘤控制率80%，顯示出不錯(cuò)的早期有效性信號(hào)。
當(dāng)然，多靶點(diǎn)藥物的安全性也備受關(guān)注。就目前數(shù)據(jù)而言，KC1036表現(xiàn)了良好的安全性和耐受性。13例受試者/5個(gè)劑量水平中，未觀察到DLT事件；觀察到的較常見不良反應(yīng)為1～2級(jí)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常、惡心等。不過，本次披露的數(shù)據(jù)為KC1036的早期數(shù)據(jù)，的有效性和安全性數(shù)據(jù)仍有待臨床驗(yàn)證。如果KC1036的食管癌有效性和安全性得到確證，對(duì)于目前食管癌治療現(xiàn)狀而言，無疑是有益的補(bǔ)充。
結(jié)語(yǔ)
隨著免疫療法在食管癌治療連續(xù)突破，食管癌的治療現(xiàn)狀已經(jīng)得到極大改善。但是，由此也發(fā)生了臨床需求的轉(zhuǎn)變，特別是免疫治療/放化療在輔助治療和初治中的應(yīng)用，對(duì)于現(xiàn)有療法不耐受、不反應(yīng)和耐藥的新臨床需求將成為創(chuàng)新藥開發(fā)的新方向。
KC1036的臨床受試者正是以既往接受PD-1、化療治療失敗的患者為主，并顯示了早期的臨床獲益信號(hào)，不僅具有滿足臨床需求的潛質(zhì)，也是遵循了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的新要求，也期待看到在更大樣本的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證療效。
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