張海梁教授：復(fù)旦腫瘤團(tuán)隊(duì)研究填補(bǔ)國內(nèi)空白，腎癌診療水平比肩國際水平
近日，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜開展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的多中心、開放、單臂Ⅱ期研究成果發(fā)表在美國癌癥協(xié)會（AACR）官方期刊《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research；影響因子：12.53），填補(bǔ)了免疫聯(lián)合抗新生血管靶向治療在中國人群晚期腎癌治療領(lǐng)域的空白。該研究論文的通訊作者為葉定偉教授，共同作者為瞿元元醫(yī)生和張海梁教授。《腫瘤瞭望》特邀張海梁教授對該研究進(jìn)行和解讀如下。
研究簡介
目的：免疫檢查點(diǎn)阻斷和抗血管生成是晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）的有效治療策略。本研究報(bào)告了卡瑞利珠單抗（camrelizumab）聯(lián)合法米替尼（famitinib）在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、2期臨床研究RCC隊(duì)列中的結(jié)果。
方法：入組患者為經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（透明細(xì)胞或以透明細(xì)胞為主的亞型）的18-75歲成人，既往未接受過抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治療（允許接受過其他系統(tǒng)治療）。給予患者卡瑞利珠單抗（200mg，靜注，每3周一次）聯(lián)合法米替尼（20mg，口服，每天一次）。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST v1.1評價(jià)的客觀緩解率（ORR）。
結(jié)果：共入組了38例患者，其中13例（34.2%）未接受治療，25例（65.8%）曾接受過治療。從入組到數(shù)據(jù)截止的中位持續(xù)時(shí)間為16.5個月（范圍：6.1-20.4），23例患者獲得了確認(rèn)的客觀療效，ORR為60.5%（95%CI：43.4-76.0）。18例（78.3%）獲得緩解者的疾病緩解仍在進(jìn)行中，Kaplan Meier估計(jì)的中位持續(xù)緩解時(shí)間尚未達(dá)到（范圍：1.0+ ~ 14.8+個月）。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為14.6個月（95%CI：6.2 ~ 未達(dá)到）。
初治患者的ORR為84.6%（95%CI：54.6~98.1），中位PFS未達(dá)到；經(jīng)治患者的ORR為48.0%（95%CI：27.8~68.7），中位PFS為13.4個月（95%CI：4.1 ~ 未達(dá)到）。
常見的3級或4級治療相關(guān)不良事件為蛋白尿（18.4%）、高血壓（18.4%）、中性粒細(xì)胞減少（13.2%）、手足綜合征（10.5%）和高甘油三酯血癥（10.5%）。沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡，也沒有觀察到新的安全信號。
結(jié)論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼在晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者中顯示出有效且持久的抗腫瘤活性，且無論是未接受治療的人群還是既往接受過治療的人群。
研究者說
《腫瘤瞭望》：免疫聯(lián)合治療已經(jīng)成為眾多瘤種的臨床試驗(yàn)新探索方向，您如何看待免疫治療在腎癌領(lǐng)域的發(fā)展？在這項(xiàng)研究中，是基于什么而選擇聯(lián)合抗血管生成藥法米替尼？
張海梁教授：在晚期腎癌治療領(lǐng)域，免疫治療是國際公認(rèn)的新方法。其中，已有眾多研究證實(shí)，免疫聯(lián)合靶向的療效顯著優(yōu)于舒尼替尼單靶治療，免疫聯(lián)合靶向治療已經(jīng)被寫入多個國際指南，我國也從2019年開始就將免疫聯(lián)合靶向治療方案納入CSCO指南中。在局限性腎癌輔助治療領(lǐng)域，今年ASCO大會上報(bào)道的KEYNOTE-564研究帕博利珠單抗在術(shù)后輔助治療中的陽性結(jié)果。因此，我們可以預(yù)見未來一些接受根治術(shù)后仍有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可以通過輔助免疫治療來降低復(fù)發(fā)、改善生存、獲得治愈。據(jù)我所知，目前至少有5項(xiàng)同類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待輔助免疫治療可以進(jìn)一步改寫指南。
我們這項(xiàng)研究選擇的組合方案均是國內(nèi)原創(chuàng)藥物，包括已經(jīng)上市的抗PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗，另一個則是多靶點(diǎn)TKI法米替尼，可以阻斷c-Kit、Ret、VEGFR等多種激酶，具有較強(qiáng)的抗血管生成作用。從機(jī)理上講，這種多靶點(diǎn)阻斷的藥物與免疫治療聯(lián)合，可能會重塑免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療藥物的效果。單獨(dú)靶向治療或免疫治療的有效率可能只有30%左右，但兩者聯(lián)合起來的有效率往往超過了60%。因此我們看到很多免疫聯(lián)合靶向的治療方案都獲得了1+1＞2的效果，采用這種組合方式的臨床研究是非常有前景的。
《腫瘤瞭望》：這次發(fā)表在CCR的這項(xiàng)2期籃子研究，在研究設(shè)計(jì)、入組人群、研究結(jié)果、臨床意義等方面有哪些亮點(diǎn)或特征，請您為我們介紹一下。
張海梁教授：這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的2期研究，包括晚期腎癌和晚期尿路上皮癌兩個隊(duì)列。這次發(fā)表在CCR的論文主要匯報(bào)晚期腎癌隊(duì)列的結(jié)果。該研究取得了令人振奮的結(jié)果。
首先一個亮點(diǎn)是獲得了非常高的有效率。這項(xiàng)研究在入組患者大部分（65.8%）既往接受過治療的情況下，總體人群的ORR達(dá)到了60.5%。一般情況下，晚期腎癌二線及后線治療的有效率比較低，而本研究中二線及后線患者的ORR達(dá)到48%，一線治療的ORR則達(dá)到了80%以上，這也是目前國內(nèi)外報(bào)道的2期試驗(yàn)中較高的有效率結(jié)果。
另一個亮點(diǎn)是填補(bǔ)了國內(nèi)空白。以前所有涉及到靶向藥物聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)均來自國外報(bào)道，而本研究是一個報(bào)道在中國晚期腎癌人群中免疫聯(lián)合抗新生血管靶向治療的研究，填補(bǔ)了國內(nèi)腎癌免疫聯(lián)合靶向治療數(shù)據(jù)的空白。
由于良好的療效數(shù)據(jù)，以及填補(bǔ)國內(nèi)空白，所以這項(xiàng)研究的論文能夠發(fā)表在腫瘤學(xué)國際知名期刊《臨床癌癥研究》（CCR）上，也說明中國原創(chuàng)研究、中國原創(chuàng)方案受到國際認(rèn)可。
《腫瘤瞭望》：綜合治療和多學(xué)科協(xié)作（MDT）是目前中晚期腎癌越來越強(qiáng)調(diào)的治療策略。請您介紹一下復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科在這方面做了哪些臨床實(shí)踐和臨床研究的探索、創(chuàng)新，取得了怎樣的成果。
張海梁教授：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是以治療各類腫瘤為主要任務(wù)的臨床治療和研究中心，醫(yī)院目前至少成立了15個瘤種的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。以葉定偉院長為專家的泌尿腫瘤團(tuán)隊(duì)已成立15余年，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。其中，腎臟腫瘤的多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)共有20多名成員，包括5名正教授，7名副教授，以及研究生和專職研究人員等其他相關(guān)人員。團(tuán)隊(duì)十幾年來專注于早期腎癌、中晚期和晚期腎癌的綜合診治，以手術(shù)治療為主，并融合靶向治療、放療、免疫治療、冷凍治療以及介入治療，以期為患者帶來較佳的治療效果。
我們的多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)在每周也會進(jìn)行常規(guī)的線下和線上的多學(xué)科診治，已累計(jì)完成2200多例的晚期腎癌多學(xué)科診治，積累了超過8500例早中期腎癌手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。我們每年進(jìn)行的早期根治手術(shù)超過900例，接受多學(xué)科綜合治療的晚期病人數(shù)超過500例。
在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)努力下，我們中心的早期腎癌患者5年生存率已經(jīng)超過了93%，而美國較好的癌癥中心MSKCC的則為92.5%；我們中心的整體腎癌患者3年生存率為82.3%，5年總體生存率超過77.1%，這些數(shù)據(jù)在國內(nèi)均位列前列，比國內(nèi)的平均水平高出20%，與美國前列癌癥中心的治療水平不相上下。
此外，我們還開展了眾多臨床試驗(yàn)，這次報(bào)道的法米替尼聯(lián)合卡瑞珠單抗的臨床研究就是我們30多項(xiàng)腎癌臨床試驗(yàn)中的一項(xiàng)。十幾年來，我們中心入組臨床試驗(yàn)的患者已超過了500人，這應(yīng)該是目前國內(nèi)較大的單中心人數(shù)。另外我們申請科研課題的資助金額接近3000萬，10年內(nèi)發(fā)表過的SCI論著累計(jì)112篇，影響因子累計(jì)超過540分，申請過十幾項(xiàng)關(guān)于腎臟腫瘤的專利，這也是我們的一些小小的成就。
在取得豐碩科研成果的同時(shí)，葉定偉教授還擔(dān)任中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專委會（CACA-GU）主任委員等眾多學(xué)術(shù)職務(wù)，牽頭成立了中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組（UCOG），目前在全國已有四十多家中心加入U(xiǎn)COG。因此我們的隊(duì)伍是非常龐大的，可以開展多中心的臨床試驗(yàn)，從而更好的為腎癌患者服務(wù)。
張海梁教授
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。
長期從事泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床診治與基礎(chǔ)研究工作，尤其擅長腎癌的臨床和基礎(chǔ)研究。近年來在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI期刊論文40余篇，國內(nèi)權(quán)威核心期刊論文20余篇。作為課題負(fù)責(zé)人主持國家科學(xué)自然基金1項(xiàng)，上海市自然基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，科技部重點(diǎn)研發(fā)子課題1項(xiàng)，作為學(xué)術(shù)骨干參與上海市科委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)和上海市衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目1項(xiàng)。以第二完成人獲上海市科技進(jìn)步一等獎1項(xiàng)，教育部科技進(jìn)步一等獎1項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)科技獎二等獎1項(xiàng)，參與獲得國家科技進(jìn)步一等獎1項(xiàng)?，F(xiàn)任中國抗癌協(xié)會泌尿微創(chuàng)學(xué)組副組長，上海市抗癌協(xié)會理事，《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分冊編委。
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