免疫檢查點阻斷療法(immune checkpoint blockade therapy,ICB therapy)作為目前癌癥治療領(lǐng)域當(dāng)仁不讓的“網(wǎng)紅”療法,正在為更多患者帶來希望。然而,需要關(guān)注的是,目前只有部分患者能夠從中受益,比如在結(jié)直腸癌患者中,除了約4%群體治療有效外,ICB療法大多無效。
因此,醫(yī)學(xué)界正致力于研究將“免疫冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“免疫熱腫瘤”的方式來加強ICB療法的療效,換句話說,就是首先通過一些療法讓無免疫原性腫瘤(免疫冷腫瘤)周圍聚集更過的免疫細(xì)胞,提高生物標(biāo)志物表達(dá),“變身”成為有免疫原性腫瘤(免疫熱腫瘤),再聯(lián)合ICB療法達(dá)到更有效的殺死腫瘤的效果。其中,免疫原性化療作為“加熱”腫瘤的療法之一,顯示出能與ICB療法協(xié)同“作戰(zhàn)”的巨大潛力,但由于不良的藥代動力學(xué)、對健康組織和免疫細(xì)胞的非特異性毒性,化學(xué)療法在提高ICB療效方面受到了阻礙。
近日,美國亞利桑那大學(xué)的研究團隊在 Nature Nanotechnology 上發(fā)表題為“Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy”的研究文章,該項研究發(fā)明了一種新型納米治療平臺以及跨膜轉(zhuǎn)運技術(shù)作為“加熱”腫瘤的方法,采用抗癌藥物喜樹堿來協(xié)同ICB療法,在結(jié)直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中,不僅能夠根除大部分晚期腫瘤,阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移,還能激活記憶免疫,防止癌癥復(fù)發(fā)。
喜樹堿(Camptothecin,CPT)是一種有效的化療藥物,可治療多種癌癥,顯示出能夠增強細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)殺傷力以殺死腫瘤細(xì)胞的潛力。然而,水溶性差、具有嚴(yán)重不良反應(yīng)以及內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定等特性限制了CPT與ICB療法的聯(lián)合應(yīng)用。而鞘磷脂(sphingomyelin,SM)是一種在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的天然脂質(zhì),能夠與治療藥物的功能部位結(jié)合,因此,研究人員假設(shè),將喜樹堿附著在鞘磷脂上或許能夠改善喜樹堿的缺陷,從而增強對癌癥的治療效果。
由此,研究人員合成了四種不同的SM-CPT,并篩選出了載藥量較高、穩(wěn)定性較好、副作用小的Camptothesome-4。在將 Camptothesome-4 用于CT26荷瘤小鼠體內(nèi)進行藥代動力學(xué)和組織分布的評估后,試驗結(jié)果顯示,Camptothesome-4顯著延長了循環(huán)半衰期,并通過有效的CPT釋放,將更多的藥物輸送到腫瘤中,同時也具備優(yōu)越的安全性。
SM-CPT的合成設(shè)計過程
接下來,為了闡明Camptothesome-4是否保留了CPT的抗癌活性、以及是否能夠聯(lián)合PD-1/PD-L1等ICB療法提升抗癌效果,研究人員比較了單劑量Camptothesome-4、游離CPT以及 Onivyde(一種FDA批準(zhǔn)的CPT衍生物)治療CT26荷瘤小鼠的效果。試驗結(jié)果顯示,在Camptothesome-4治療后的腫瘤中,生物標(biāo)志物PD-L1、PD-1和IFN-γ顯著上調(diào),這些數(shù)據(jù)為Camptothesome-4聯(lián)合PD-L1/PD-1阻斷治療結(jié)直腸癌提供了堅實的支持。
此外,在研究人員向CT26荷瘤小鼠靜脈注射單劑量 Camptothesome-4 加三次腹腔注射抗PD-L1單克隆抗體后,其聯(lián)合療法能顯著阻礙腫瘤發(fā)展,并在五分之一的小鼠中根除了腫瘤。
這一效果在MC38小鼠模型中同樣優(yōu)異,聯(lián)合阻斷PD-L1/PD-1療法和Camptothesome-4, 可以在六只小鼠中根除五只體內(nèi)的腫瘤,并顯著延長小鼠存活率。同時,五只存活的小鼠在接受MC38細(xì)胞再次激發(fā)后,依舊沒有腫瘤產(chǎn)生,這意味著這一聯(lián)合療法能夠激活記憶免疫,防止腫瘤復(fù)發(fā)。
CT26荷瘤小鼠使用PD-L1/PD-1療法+Camptothesome-4后的腫瘤變化
在試驗過程中,研究人員發(fā)現(xiàn)了生物標(biāo)志物IDO1在CT26和MC38結(jié)直腸癌細(xì)胞中的表達(dá),由此,他們選擇以DOX(阿霉素)為跨膜載體,將IDO1抑制劑 IND(indoximod,吲哚莫德)整合到 Camptothesome-4中,以評估其抗癌潛力。試驗結(jié)果顯示,當(dāng)與PD-L1/PD-1聯(lián)合阻斷時,DOX-IND/camptothesome-4在五分之三的小鼠中消除了約400 mm3的腫瘤,并延長了小鼠存活時間。
DOX-IND/camptothesome-4的合成設(shè)計過程
研究人員又將試驗更進一步,建立了晚期和轉(zhuǎn)移性原位結(jié)直腸癌與黑色素瘤的小鼠模型,并加入葉酸靶向。當(dāng)與葉酸靶向共同使用時,DOX-IND/camptothesome-4 在33.3%的小鼠中進一步抑制腫瘤生長并根除腫瘤。結(jié)合PD-L1/PD-1療法時,葉酸/DOX-IND/camptothesome-4幫助66.7%的小鼠達(dá)到了無瘤生存,且無可檢測的腫瘤轉(zhuǎn)移。
各療法對小鼠體內(nèi)晚期腫瘤的治療效果
總之,該項試驗研究展現(xiàn)了基于這一納米平臺所開展的聯(lián)合療法,在治療早期和臨床上難以治療的晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤時所取得的顯著療效。其研究作者表示,他們的納米技術(shù)平臺可用于提供一系列癌癥療法,同時,由于運用到了獲得FDA批準(zhǔn)的鞘磷脂脂質(zhì)載體,將使這一平臺在藥物開發(fā)中具有重要的前列優(yōu)勢,他們期待早期臨床試驗的展開。
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