據(jù)中國(guó)科學(xué)院微生物研究所消息，8月17日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所嚴(yán)景華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華中科技大學(xué)王晨輝團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)肖俊宇團(tuán)隊(duì)、中國(guó)食品藥品檢定研究院王佑春團(tuán)隊(duì)、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心譚文杰團(tuán)隊(duì)、上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司等機(jī)構(gòu)，在Nature Communications上在線發(fā)表了研究論文（“A broadly neutralizing humanized ACE2-targeting antibody againstSARS-CoV-2 variants”）。
這篇論文首次報(bào)道了一種靶向多種冠狀病毒入侵受體ACE2的阻斷抗體；該抗體能夠有效預(yù)防和治療新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）及其突變株感染宿主細(xì)胞及模式動(dòng)物，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中展現(xiàn)出良好安全性。
研究人員首先通過(guò)快速篩選并進(jìn)行抗體人源化改造，得到一株靶向人ACE2受體的阻斷型單克隆抗體h11B11；經(jīng)過(guò)多種冠狀病毒的假病毒和真病毒中和評(píng)價(jià)，證實(shí)抗體h11B11對(duì)SARS-CoV、SARS-CoV-2及其突變株病毒均具很好的抑制活性；該抗體與微生物研究所早期開(kāi)發(fā)的新冠治療性抗體CB6聯(lián)合使用能協(xié)同提高中和活性。
CB6單抗是一款靶向新冠肺炎病毒S蛋白R(shí)BD的抗體，由微生物研究所高福院士團(tuán)隊(duì)和嚴(yán)景華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)，目前已在美國(guó)、歐盟、印度等國(guó)家獲得緊急使用授權(quán)。
圖1. h11B11單抗能夠中和SARS-CoV，SARS-CoV-2及其變異株病毒
研究人員通過(guò)hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠感染SARS-CoV-2模型對(duì)該抗體進(jìn)行了進(jìn)一步體內(nèi)活性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，預(yù)防給藥組小鼠肺部基本檢測(cè)不到病毒；治療給藥組小鼠肺部病毒滴度顯著降低；肺部病理切片結(jié)果也表明預(yù)防和治療給藥組小鼠的肺部病理改變顯著改善（圖2）。
圖2.h11B11單抗預(yù)防和治療小鼠感染新冠病毒
由于ACE2受體具有維持機(jī)體血壓平衡的作用，抗體h11B11結(jié)合ACE2受體后可能會(huì)影響其生理功能。
研究人員利用食蟹猴模型，對(duì)h11B11抗體進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)，將4只雄性食蟹猴隨機(jī)分為兩組，通過(guò)重復(fù)靜脈輸注給藥后（每周一次，持續(xù)三周；高劑量組：180 mg/kg、低劑量組：60 mg/kg），監(jiān)測(cè)血壓和臨床病理學(xué)改變（血液學(xué)和血清生化）。
結(jié)果表明，即使對(duì)食蟹猴進(jìn)行三次高劑量h11B11抗體給藥，其血壓和血液化學(xué)毒理指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化，證明該抗體具有很好的體內(nèi)安全性（圖3）。
為明確h11B11抗體的作用機(jī)制和結(jié)合表位，研究人員進(jìn)一步解析了h11B11與ACE2的晶體結(jié)構(gòu)；該結(jié)構(gòu)顯示該抗體主要結(jié)合在ACE2受體N端的α螺旋結(jié)構(gòu)域；抗體通過(guò)表位競(jìng)爭(zhēng)和空間位阻效應(yīng)，阻斷SARS-CoV和SARS-CoV-2 RBD區(qū)域與ACE2受體的結(jié)合來(lái)抑制病毒入侵宿主細(xì)胞（圖4）。
圖4.h11B11抗體阻斷機(jī)制解析
華中科技大學(xué)生命學(xué)院杜艷蕓博士、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所博士后史瑞、北京大學(xué)張瑩博士為論文的共同作者；中國(guó)疾病預(yù)防控制中心譚文杰研究員、中國(guó)食品藥品檢定研究院王佑春研究員、華中科技大學(xué)生命學(xué)院王晨輝教授和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所嚴(yán)景華研究院為本文共同通訊作者。
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