CAR-T療法已進(jìn)入快速發(fā)展階段，目前已有5款產(chǎn)品獲批上市，兩款產(chǎn)品申請上市。盡管CAR-T療法越來越成熟，但仍有許多待克服的障礙，如其毒性和治療實(shí)體瘤方面的短板。針對這些問題，科學(xué)家們一直上下求索。
1月6日，Science Translational Medicine發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-T細(xì)胞開關(guān)的研究。Dana-Farber癌癥研究所和麻省總醫(yī)院癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，利用一種常用的癌癥藥物來那度胺，可以實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的開啟或關(guān)閉。使用來那度胺可以使具有OFF開關(guān)的T細(xì)胞失活，而具有ON開關(guān)的T細(xì)胞則需要同時(shí)使用來那度胺和靶抗原才能激活，從而可以控制T細(xì)胞激活的時(shí)間。
7月13日，在Nature Biotechnology上發(fā)表的文章中，劍橋大學(xué)的James Patterson博士及合作者敲除了T細(xì)胞和干細(xì)胞中的尿苷單磷酸合成酶（UMPS）基因，這使細(xì)胞的增殖依賴于外部尿苷，在體外和體內(nèi)的異種移植模型中都能通過調(diào)節(jié)尿苷供應(yīng)來控制細(xì)胞生長。在實(shí)踐過程中，如果觀察到嚴(yán)重的副作用，則可通過中斷營養(yǎng)供應(yīng)使體內(nèi)的治療性細(xì)胞被清除，從而減少或停止副作用。
此外，在治療實(shí)體瘤方面，由于實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原（TSA）很少，目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤高表達(dá)的抗原更多的是腫瘤相關(guān)抗原（TAA），TAA抗原在正常組織中一般也有少量表達(dá)，用傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞治療時(shí)就會產(chǎn)生較大的毒性，限制了CAR-T細(xì)胞的使用。3月12日，美國加州大學(xué)舊金山分校研究人員與合作者在Science上發(fā)表了他們的成果，為攻克實(shí)體瘤提供了一個關(guān)鍵性工具：synNotch-CARlow-high circuit。該設(shè)計(jì)可以讓這種CAR-T細(xì)胞只有在高抗原密度的腫瘤細(xì)胞部位才會表達(dá)CAR分子，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，而對低抗原密度的健康細(xì)胞沒有殺傷，降低了CAR-T細(xì)胞的毒副作用，因此可以選擇更多的TAA作為CAR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn)，拓展了CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用范圍。
近來，科學(xué)家們又有了新發(fā)現(xiàn)。8月12日，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在 Nature Biomedical Engineering上發(fā)表文章證明，將超聲波與CAR-T細(xì)胞療法相結(jié)合，可以在保護(hù)正常組織的同時(shí)摧毀惡性腫瘤。該療法顯著減緩了小鼠實(shí)體癌性腫瘤的生長。
來源：Nature Biomedical Engineering
我們知道，CAR-T細(xì)胞療法對某些血癌和淋巴瘤的治療效果良好，但對實(shí)體瘤欠佳。如上文所述，這是因?yàn)閷?shí)體瘤上的許多靶抗原也在正常組織和器官上表達(dá)，這會導(dǎo)致靶向非腫瘤副作用，即CAR-T也可能攻擊低水平表達(dá)目標(biāo)抗原的正常組織。
“標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞的問題是它們總是處于開啟狀態(tài)，總是在表達(dá)CAR蛋白，所以無法控制它們的激活?！蔽恼伦髡遈iqian Wu說道。
為了解決這個問題，研究小組對標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，使其僅在應(yīng)用超聲波能量時(shí)表達(dá)CAR蛋白。這使得研究人員能夠選擇何時(shí)何地啟動CAR-T細(xì)胞的基因。
具體來說，研究人員將重新設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞注射到小鼠的腫瘤中，然后在腫瘤頂部的皮膚區(qū)域放置一個小型超聲換能器以激活CAR-T細(xì)胞。換能器使用所謂的聚焦超聲束將短脈沖超聲能量聚焦在腫瘤處。在這種情況下，腫瘤會適度升溫，達(dá)到43℃（109℉華氏度），但不會影響周圍組織。而新設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞配備了一種基因，這種基因只有在受熱時(shí)才會產(chǎn)生CAR蛋白。因此，這種CAR-T細(xì)胞只在應(yīng)用超聲波的地方啟動。
熱誘導(dǎo)基因激活。FUS = 聚焦超聲（focused ultrasound）（來源：Nature Biomedical Engineering）
研究人員還將新設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞與標(biāo)準(zhǔn)的CAR T細(xì)胞進(jìn)行了對比試驗(yàn)。在用新設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中，只有暴露于超聲波的腫瘤受到攻擊，其他組織則不受影響。但在用標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中，所有表達(dá)目標(biāo)抗原的腫瘤和組織都受到攻擊?！斑@表明我們的CAR-T細(xì)胞療法不僅有效，而且更安全，它具有小的靶向非腫瘤副作用?！盰iqian Wu說道。
標(biāo)準(zhǔn)和FuS CAR-T細(xì)胞治療的靶向非腫瘤副作用比較。（Nature Biomedical Engineering）
領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Yingxiao Wang表示：“我們使用超聲波成功地在體內(nèi)直接控制CAR-T細(xì)胞進(jìn)行癌癥免疫治療。超聲波的使用令人興奮的是，它可以穿透皮膚下幾十厘米的地方，因此這種療法有可能非侵入性治療埋在身體深處的腫瘤?！?/span>
目前，這項(xiàng)工作仍處于早期階段。在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，該團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行更多的臨床前實(shí)驗(yàn)和毒性研究。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
