遺傳因素在決定人們獲取能量并將其儲存為脂肪的程度上起著重要作用,這與發(fā)展為肥胖癥的風險有關。對嚴重早發(fā)性肥胖癥患者的研究發(fā)現(xiàn),有20多個基因的突變對體重指數(shù)(BMI)有很大影響,而對大量人群進行的全基因組關聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)了具有更微妙影響的數(shù)百種常見突變。
一些研究小組已經(jīng)尋找導致肥胖風險增加的基因突變,希望發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點來抑制“世界日益增長的腰圍”。但是Regeneron公司的科學家們決定采取相反的方法:他們尋找的是阻止人們體重增加過多的基因突變。
7月2日,Regeneron基因中心的一個研究小組在Science雜志上報道,他們發(fā)現(xiàn)了GPR75基因的突變可以防止肥胖。現(xiàn)在,Regeneron的藥物研發(fā)人員正在利用該公司的VelocImmune技術,從人源化小鼠中產(chǎn)生抗體,以尋找能夠模仿GPR75突變體保護特性的藥物。
來源:Science
在這項研究中,研究人員首先對來自英國、美國和墨西哥的645 626人的外顯子進行測序,并評估了罕見的編碼變體與BMI的相關性。這些人是隨機而非基于體重指數(shù)或任何其他肥胖指標選擇的。“與之前主要集中在早發(fā)性嚴重肥胖個體的研究相比,這使我們能夠找到與瘦和防止肥胖相關的基因變體?!鳖I導這項研究的 Regeneron心血管疾病負責人Luca Lotta博士說道。
來源:Science
Regeneron團隊鑒定出了16個與BMI密切相關的基因,其中5個(CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75)特別有趣,因為它們編碼在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。Lotta解釋說:“大腦可以控制食欲、食物偏好,甚至身體活動的水平。因此,這些大腦表達的基因與體重指數(shù)相關這一事實非常令人感興趣?!?
來源:Science
在這5個基因中,GPR75對防止肥胖的作用較大。事實上,至少有一個GPR75非活性拷貝的人比沒有基因異常的人輕12磅,面臨的肥胖風險低54%。而每3000人中就有一人被發(fā)現(xiàn)有這些保護性的“功能喪失突變”。
為了進一步探索GPR75在防止肥胖方面的作用,研究人員給那些被設計成缺少一個或兩個GPR75基因拷貝的小鼠以及有兩個正常功能拷貝的小鼠喂食高脂肪食物。正常小鼠(WT, Gpr75+/+)在14周內(nèi)體重增加了一倍,只有一個GPR75功能拷貝的小鼠(HET, Gpr75+/-)體重減輕了25%,而兩個GPR75基因拷貝都缺失的小鼠(KO, Gpr75-/-)體重減輕了44%。另外,在缺失一個或兩個基因拷貝的小鼠中,葡萄糖耐量和胰島素敏感性也得到了改善。
在高脂飲食(HFD)誘導肥胖的小鼠模型中,Gpr75的實驗性缺失可防止體重增加及其相關的葡萄糖和胰島素代謝異常。(來源:Science)
研究人員估計,大約有三分之一的獲批藥物靶向GPCRs,使得它們成為一類熱門靶點。但是這些藥物大約只滲透GPCR類別的15%,因為這類受體通常很難被藥物靶向。
Regeneron將研究幾種不同的靶向肥胖基因的方法,包括基因沉默藥物、抗體和小分子。Lotta表示,這項工作可能需要幾年時間,并將從更多旨在更好地了解該基因的臨床前研究開始。他說:“我們需要了解這一通路是如何運作的,它對食欲、食物攝入、能量平衡和消耗有何影響。”
如果Regeneron成功地將一種抗肥胖藥物推向市場,將提高其在代謝疾病中的地位。今年2月,該公司的Evkeeza獲得了批準,Evkeeza是一種治療超罕見疾病純合型家族性高膽固醇血癥的藥物?,F(xiàn)在,Regeneron正在努力擴大這種藥物的市場,近來公布了治療高甘油三酯血癥的II期試驗數(shù)據(jù)。
Regeneron的聯(lián)合創(chuàng)始人兼科學官George Yancopoulos博士稱新發(fā)現(xiàn)的GPR75變體為“基因超能力”。他說:“防止肥胖的基因突變的發(fā)現(xiàn),將使我們能夠通過指導在何處部署諸如基因編輯、基因沉默和病毒載體技術等前沿方法,來充分挖掘基因醫(yī)學的潛力?!?/span>
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