腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物群，據(jù)估計，人體消化道內(nèi)寄生的細菌數(shù)目高達100萬億，因此常被稱為人體的“第二大腦”。
近年來，高通量測序技術不斷成熟，為現(xiàn)代生命科技的研究提供了優(yōu)秀的機遇，在基因測序的助力下，腸道菌群的研究開始進入“井噴期”，越來越多的科學試驗發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組不僅對機體消化道具有核心指導作用，還與糖尿病、肥胖、帕金森病，甚至抑郁癥、自閉癥相關。
然而，科研人員對腸道菌群的探索并未止步于此。近日，維爾茨堡大學和馬爾堡大學的研究團隊首次成功的證明，微生物代謝物能夠增加某些免疫細胞的細胞毒活性，并對腫瘤治療的效率產(chǎn)生積極影響。
相關研究以Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer為題發(fā)表于《Nature Communications》雜志。
事實上，腸道菌群能直接影響特定的腫瘤免疫療法早已被證實，其中免疫檢查點抑制 (ICI)療法和細胞毒性T淋巴細胞 (CTL) “CD8+T”介導的過繼性T細胞療法（TIL-ACT）與腸道菌群關系尤為密切。但遺憾的是，目前我們對微生物代謝產(chǎn)物對癌癥免疫療法的積極作用卻知之甚少。
眾所周知，腸道菌群與宿主相互作用的主要方式之一是通過代謝產(chǎn)物，當腸道遠端細菌代謝大量營養(yǎng)素時，就會促進代謝產(chǎn)物生成，截至目前，已經(jīng)確定了300多種常見的菌群宿主代謝物，包括膽汁酸、短鏈脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物以及多胺類等。
在這項的研究中，科研人員“盯上了”常被研究的一類小分子代謝物短鏈脂肪酸 (SCFA) 戊酸鹽和丁酸鹽，為了證明它們能夠增加CD8+T的細胞毒活性，研究人員開展了一系列的相關試驗。
研究人員將B16OVA 黑色素瘤細胞接種到CD45.2 +小鼠中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)戊酸鹽和丁酸鹽代謝和表觀遺傳重新編程 CD8+T 細胞后，小鼠體內(nèi)的促炎和細胞毒性分子量增加，且抗原特異性CTL 介導的抗腫瘤免疫反應顯著改善。
戊酸增強抗原特異性 CTL 的抗腫瘤活性
不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)嵌合抗原受體（CAR-T ）細胞也能在SCFA中受益。通常情況下，正常的T細胞經(jīng)常會“無視”癌細胞，但作為免疫療法的明星產(chǎn)品之一的“CAR-T療法”卻有著火眼金睛，目前該療法已在血液癌癥中展現(xiàn)出巨大的實力。然而，對于實體瘤CAR-T療法卻鮮有成效。
經(jīng)多年的探索，科研人員終于找到了攻破CAR-T療法缺陷的良方，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)戊酸或其他短鏈脂肪酸處理后的CAR-T 細胞恰好能解決這一難題。經(jīng)戊酸和丁酸處理后的 CTL 和 CAR-T 細胞可提升 mTOR 作為中央細胞代謝傳感器的性能，并抑制I類組蛋白脫乙酰酶活性。
戊酸鹽治療增強了胰腺癌模型中 CAR T 細胞的抗腫瘤效力
與此同時，這種重編程會導致 CD25、IFN-γ 和 TNF-α 等效應分子產(chǎn)量增加，并顯著增強同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特異性 CTL 和靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的 CAR-T 細胞的抗腫瘤活性。
戊酸增強了CAR T 細胞的功能狀態(tài)
當然，將這項新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換成新療法之前，還有很長的路要走。未來，該研究團隊將逐漸擴大所研究的腫瘤疾病譜，除了實體瘤外，還將涉及多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤。此外，研究人員還將更深入地探索短鏈脂肪酸的功能，給癌癥患者帶來福音。
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