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J Hematol Oncol :我國(guó)一個(gè)不限瘤種PD-L1快要來(lái)了, 晚期實(shí)體瘤患者精準(zhǔn)治療新選擇!
2021-07-07
來(lái)源:醫(yī)學(xué)生
2021年6月,國(guó)際知名腫瘤學(xué)術(shù)期刊《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Hematology & Oncology)發(fā)表了一篇由中國(guó)研究者開(kāi)展的免疫治療藥物臨床II期研究數(shù)據(jù)。
其中兩大亮點(diǎn)引發(fā)廣泛關(guān)注:
一,研究藥物恩沃利單抗有望成為中國(guó)自主研發(fā)的全球一個(gè)可皮下注射的PD-L1單抗。其在中國(guó)的上市申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥監(jiān)局優(yōu)先審評(píng)資格。
二,該臨床研究的適應(yīng)證不是按照瘤種,而是一種生物標(biāo)志物——高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR/MSI-H)。在dMMR/MSI-H的各類實(shí)體瘤中,恩沃利單抗均展現(xiàn)出良好的療效和安全性,因此其有望成為中國(guó)一個(gè)不限瘤種PD-L1抗體藥物。
以生物標(biāo)志物為標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法前景如何?與已上市的的PD-(L)相比,恩沃利單抗又有哪些不同?本文將為您進(jìn)行解讀和梳理。
免疫治療?檢測(cè)先行!
腫瘤的發(fā)生發(fā)展與人體自身免疫系統(tǒng)的功能息息相關(guān)。免疫細(xì)胞表面存在一種“剎車分子”,叫作免疫檢查點(diǎn),“踩下剎車”就可以抑制免疫細(xì)胞的激活,這一生理性結(jié)構(gòu)是保持人體免疫系統(tǒng)平衡的重要因素,但聰明的癌細(xì)胞卻同樣也會(huì)利用它來(lái)逃過(guò)免疫細(xì)胞的追殺,從而在體內(nèi)“茁壯成長(zhǎng)”。因此,從另一個(gè)角度來(lái)說(shuō),如果能阻止腫瘤細(xì)胞“踩剎車”,那就可以讓免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常工作,擊殺腫瘤細(xì)胞,治療疾病……2018年,諾貝生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就頒給了發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制的兩名科學(xué)先驅(qū),而阻止腫瘤細(xì)胞“踩剎車”的療法也應(yīng)運(yùn)而生,這就是以PD-(L)1代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑優(yōu)秀的延續(xù)了癌癥患者的生命,但它的療效卻受到了一定的制約:并不是所有患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中獲益。這是因?yàn)檫@一療法作用機(jī)制與傳統(tǒng)的化療、靶向治療不同,是通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷腫瘤,因此只對(duì)能夠產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的患者有效,而這個(gè)比例在PD-(L)1單藥使用時(shí)約為20%~40%,也就是僅三成左右的患者能產(chǎn)生反應(yīng)。
這也就意味著,使用PD-(L)1的前需要識(shí)別出那些能夠產(chǎn)生有效應(yīng)答患者,以避免盲目用藥。在臨床上,篩選這些潛在獲益人群的手段是檢測(cè)免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物(biomarks)。
經(jīng)過(guò)科學(xué)家的一番探索后,在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中,目前檢測(cè)比較廣泛的是PD-L1(程序性細(xì)胞死亡蛋白1的配體)表達(dá),主要應(yīng)用在肺癌中。但PD-L1有其局限性:一方面,PD-L1在其他腫瘤類型中的作用還不確定;另一方面,PD-L1還不夠精準(zhǔn):雖然PD-L1表達(dá)陽(yáng)性提示有效,但PD-L1陰性也并不排除潛在獲益的可能。因此在PD-L1之余,研究人員仍然在探索其他更好的生物標(biāo)志物。
MSI-H/dMMR——精準(zhǔn)免疫治療的新標(biāo)桿
微衛(wèi)星 (Microsatellite) 是遍布于人類基因組中的短串聯(lián)重復(fù)序列。與正常細(xì)胞相比,腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因由于插入和缺失突變,微衛(wèi)星長(zhǎng)度會(huì)發(fā)生改變,從而導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的現(xiàn)象。根據(jù)不穩(wěn)定的程度,MSI又可分為高度不穩(wěn)定(MSI-H)、低度不穩(wěn)定(MSI-L)及穩(wěn)定(MSS)。
早在1993年,文獻(xiàn)就首次報(bào)道了在結(jié)直腸癌(CRC)存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定,開(kāi)啟了MSI的探索先河。目前,除結(jié)直腸癌外,科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)MSI-H現(xiàn)象存在于多種實(shí)體瘤中,包括子宮內(nèi)膜癌(20%~30%)、胃癌(15%~20%)等。
MSI的意義在于,它的發(fā)生與一種錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷(dMMR)有關(guān),這種基因缺陷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的基因組出現(xiàn)高頻突變,從而造成癌變風(fēng)險(xiǎn)增加,因此MSI具有重要的臨床價(jià)值。
多項(xiàng)臨床研究已證實(shí),MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)有顯著獲益。更進(jìn)一步的研究顯示,患者能否從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中受益,關(guān)鍵要看MSI-H,而不是具體的癌種。
基于MSI-H/dMMR在腫瘤免疫治療中強(qiáng)烈的療效預(yù)測(cè)價(jià)值,檢測(cè)MSI狀態(tài)及相應(yīng)的免疫療法在多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南中推薦等級(jí)接連得到提升。
今年,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的胃癌和結(jié)腸癌兩大指南均對(duì)MSI-H/dMMR免疫獲益人群的診療進(jìn)行了更新。其中,胃癌指南建議所有新診斷的胃癌患者都應(yīng)該進(jìn)行MSI或MMR的檢測(cè)。結(jié)腸癌指南則新增了納武利尤單抗±伊匹木單抗(O±Y)或帕博利珠單抗(優(yōu)選)用于MSI-H/dMMR患者的術(shù)后輔助治療,以及適合高強(qiáng)度化療、不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線治療。這意味著免疫治療打破了結(jié)腸癌中化療±靶向的一線獨(dú)攬地位,患者有了更多新選擇。
2021年,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)的結(jié)直腸癌診療指南在晚期結(jié)直腸癌患者的治療中把MSI-H/dMMR患者單獨(dú)列出,無(wú)論一線、二線還是三線治療,均推薦PD-1單抗,免疫治療地位進(jìn)一步提升。
我國(guó)一個(gè)MSI-H/dMMR適應(yīng)癥的納米PD-L1即將獲批
2017年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了首款不針對(duì)腫瘤類型,而是MSI-H/dMMR的抗腫瘤療法(帕博利珠單抗),讓MSI正式走入臨床實(shí)踐。
在我國(guó),今年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了中國(guó)一個(gè)基于“多重?zé)晒釶CR-毛細(xì)管電泳法”的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)檢測(cè)試劑盒,使得MSI再次成為免疫治療的關(guān)注重點(diǎn)。
時(shí)至今日,雖然我國(guó)已上市的PD-(L)1中還沒(méi)有一款獲批了MSI-H/dMMR適應(yīng)證,但這在不遠(yuǎn)的未來(lái)將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)——我國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑恩沃利單抗注射液在2020年11月向國(guó)家藥監(jiān)局提交了新藥上市申請(qǐng),用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他實(shí)體瘤。該上市申請(qǐng)已被納入優(yōu)先審評(píng),有望領(lǐng)導(dǎo)中國(guó)MSI-H/dMMR實(shí)體瘤領(lǐng)域的免疫治療。此外,該藥物此前還獲得了美國(guó)FDA關(guān)于治療膽道癌和軟組織肉瘤的兩項(xiàng)孤兒藥認(rèn)定。
與目前已經(jīng)上市及在研的PD-(L)1抑制劑相比,恩沃利單抗的獨(dú)特之處在于它是一種納米抗體,兼具了傳統(tǒng)抗體與小分子藥物的優(yōu)勢(shì):分子量小、水溶性高、穩(wěn)定性高、組織穿透力強(qiáng),從而表現(xiàn)了出不俗的抗腫瘤療效和安全性:
在中國(guó)MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的的II期臨床試驗(yàn)中,恩沃利單抗治療二線以上患者的客觀緩解率(ORR)為42.7%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.1個(gè)月,1年總生存率為74.6%。在安全性上,免疫相關(guān)性不良事件(irAE)發(fā)生率和發(fā)生情況與同類產(chǎn)品相似。
恩沃利單抗另一大優(yōu)勢(shì)在于,它有著國(guó)際上獨(dú)一無(wú)二的皮下注射給藥方式,無(wú)輸注反應(yīng),可用于不適合靜脈輸液的患者,用藥更加方便。
基于這種獨(dú)特的機(jī)制和劑型,相信在不久的將來(lái),恩沃利單抗將為中國(guó)MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)新的治療選擇和生存希望,同時(shí)也將領(lǐng)導(dǎo)中國(guó)腫瘤免疫治療朝精準(zhǔn)治療時(shí)代更進(jìn)一步。
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