NEJM:CRISPR基因編輯新突破:可治療罕見遺傳病
德國馬克斯·普朗克病原學研究所的Emmanuelle Charpentier博士以及美國加州大學伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士因發(fā)現(xiàn)了CRISPR / Cas9基因剪刀而獲得2020年諾貝爾化學獎。正如人們所說的那樣,這一革命性的發(fā)現(xiàn)為整個生物技術領域提供了無限可能。
CRISPR基因編輯擅長修復實驗室培養(yǎng)細胞的疾病突變。但是使用 CRISPR來治療大多數(shù)遺傳病患者,需要清除一個巨大的障礙:將分子剪刀(酶)直接注射到病變的細胞中,實現(xiàn)DNA切割。
近日,臨床表明,研究人員將 CRISPR 藥物注射到患有一種罕見遺傳病(轉甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性病)患者血液中,在其中三個人中,它幾乎阻止了肝臟產生毒蛋白。相關研究結果發(fā)表在《NEJM》(新英格蘭醫(yī)學雜志),題為“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis”。
雖然現(xiàn)在就斷定 CRISPR 治療能否會緩解這種遺傳病還為時過早,但今天報告的初始數(shù)據(jù)令人興奮的是,這種治療可能是一次性的、終生的。賓夕法尼亞大學的基因編輯研究員和心臟病專家 Kiran Musunuru 表示,“這些結果令人震驚,它超出了我所有的預期?!?/span>
這項工作也標志著開發(fā)基于mRNA (信使RNA,細胞自然生成的蛋白質生成指令) 的療法的一個里程碑。合成 mRNA在新冠疫苗開發(fā)方面的成功(兩種 COVID-19 疫苗開發(fā)基于mRNA),這些疫苗被提供給數(shù)百萬人以對抗冠狀病毒大流行,許多公司正在研究其他 mRNA 疫苗和藥物。Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人之一、卡羅林斯卡研究所(Karolinska Institute)的心血管研究員Kenneth Chien表示,這種新療法包括一種編碼CRISPR兩種成分之一的mRNA,“開始了 CRISPR 和 mRNA 領域的融合”。疫苗巨頭Moderna研發(fā)出基于mRNA新冠疫苗,同時也在開發(fā) mRNA 藥物。
CRISPR 臨床試驗旨在使一種突變基因失活該突變基因會導致人體肝細胞產生一種錯折疊的蛋白質,稱為轉甲狀腺素運載蛋白(TTR),它會在神經和心臟上積聚,導致疼痛、麻木和心臟病。由此產生的病癥相對罕見,一種批準的藥物 patisiran(帕提蘭) 可以穩(wěn)定它。但資深生物技術 Regeneron Pharmaceuticals 和初創(chuàng)公司 Intellia Therapeutics 的研發(fā)人員將其視為他們正在開發(fā)的可注射 CRISPR 療法的良好佐證。
去年,研究人員在幾個患者中使用CRISPR療法激活胎兒血紅蛋白去糾正鐮狀細胞貧血病或相關疾病。治療需要去除患者病血干細胞,在培養(yǎng)皿中用 CRISPR 療法對其進行修飾,然后將它們注回體內。一項將編碼CRISPR成分的病毒直接注入眼睛的試驗也正在進行中,以治療一種導致失明的疾病。但在治療大多數(shù)其它疾病中,以某種方式將 CRISPR 成分或基因指令注入血液中,并針對器官或組織進行治療。這是一個巨大的挑戰(zhàn),但在肝臟中更容易實現(xiàn),因為它會吸收外來顆粒。
在 CRISPR 試驗中,四名男性和兩名女性,年齡在 46 至 64 歲之間的甲狀腺素蛋白(TTR)淀粉樣變性患者被注射了一種脂質粒,該脂質粒攜帶兩種不同的 RNA:編碼蛋白質 Cas 的 mRNA、剪斷DNA的CRISPR成分,以及將其引導至 TTR 基因的向導 RNA。在蛋白質 Cas 進行剪切后,細胞的 DNA 修復機制修復了斷裂,但不完全,破壞了基因的活性。
28 天后,三名男性在接受了兩種劑量中較高劑量治療后,其 TTR 水平下降了 80% 至 96%,與patisiran的平均水平81%持平或更好。倫敦大學學院的試驗負責人Julian Gilmore表示,“這些數(shù)據(jù)非常令人鼓舞,”他今天也在周圍神經學會(Peripheral Nerve Society)的在線年會上介紹了這項研究。巴黎薩克雷大學的神經學家David Adams表示,“這可能是治療這種遺傳性致殘和威脅生命的疾病的一種治愈性方法”,同時他領導了 patisiran 的試驗。(這種藥物可以暫時抑制TTR 產生的 RNA ,意味著它必須定期注射。)
接受 CRISPR 治療的患者可能需要幾個月的時間才能看到他們的癥狀減輕,但他們報告短期副作用很少。隨著時間的推移,問題可能會浮出水面:CRISPR 可能會在錯誤的 DNA 位置(以及非肝細胞)進行剪切,從而引發(fā)癌癥或其他問題。
但是,脂質包裹的 mRNA 療法可能比使用病毒傳遞編碼蛋白質的遺傳指令和引導 RNA 進入細胞療法更安全,這是其他人正在尋求用于系統(tǒng)治療的一種行之有效的方法。這些基因可以在細胞中持續(xù)存在,在完成其工作后很長一段時間內繼續(xù)生成基因編輯器。相比之下,“mRNA 的美妙之處在于它之后就消失了,”Chien 表示。
該研究為使用 CRISPR 治療其他肝臟疾病鋪平了道路,方法可以是敲除基因,也可以是更具挑戰(zhàn)性的在DNA模板的幫助下進行基因修改。后一種方法也可以用來把肝臟變成一個工廠,制造身體其他部位所需的酶。
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