Science子刊:為腫瘤免疫療法“保駕護航”,科學家發(fā)布新癌癥阻斷聯(lián)合療法
如今,腫瘤免疫療法已進入研究爆發(fā)期,自從 ipilimumab 成為美國FDA批準的一款免疫檢查點療法(immune check-point blockade therapy,ICB therapy)用藥后,腫瘤免疫療法的一大重要分支 ICB療法便進入了發(fā)展黃金期,針對PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點的抑制劑迅速走入人們的視野,在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等方面得到了長足的進步,也為癌癥患者們帶來了新的希望。
不過,值得注意的是,目前研究顯示,在患有黑色素瘤、非小細胞肺癌以及腎癌的患者中,僅有不到30%的人群能夠通過這些抑制劑得到良好的治療,而患有其他癌癥的患者們則對ICB療法無法產生有效應答。科學家們必須開拓新的思路解決這一問題,才能在攻克癌癥難題上更上一層樓。
近日,來自中國科學院、中山大學、哈佛醫(yī)學院、塔夫茨大學、馬里蘭大學等高校的中美科學家們,在 Science Tranlational Medicine 上聯(lián)合發(fā)表題目為“Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNAnanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models”的研究文章,研究提出了為腫瘤免疫療法保駕護航的新方向——通過脂質聚合納米顆粒將 PTEN mRNA遞送進腫瘤細胞內,可以有效誘導腫瘤細胞自噬,并通過釋放損傷相關模式分子(damage-associated molecular patterns,DAMPs)來觸發(fā)細胞死亡相關免疫的激活,從而提升ICB療法的療效。
研究指出,PTEN基因是一種目前被廣泛研究的腫瘤抑制基因,它能夠直接參與抗腫瘤免疫系統(tǒng)的調節(jié)。很多臨床數(shù)據(jù)已經表明,PTEN的缺失與腫瘤部位T細胞浸潤減少以及PD-1阻斷治療的不良反應或耐藥性顯著相關。為探究其中的關系,研究人員以PTEN缺失的前列腺癌細胞和PTEN變異的黑色素瘤細胞為研究對象,采用目前火熱的mRNA技術和脂質聚合納米顆粒遞送方式進行了系統(tǒng)研究。
研究人員首先開發(fā)了一種脂質-聚合雜化納米顆粒(NP)平臺,并對脂質納米顆粒在PTEN mRNA 封裝以及維持遞送穩(wěn)定性等多方面進行了嚴格的驗證,被封裝好的 PTEN mRNA 被命名為mPTEN@NPs。
接下來便是試驗階段,研究人員首先進行了體外試驗,將樣本分為4組,分別為控制組、未封裝的PTEN mRNA、無PTEN mRNA的脂質納米顆粒以及mPTEN@NPs,接著,采用蛋白質印跡法(Western-blot)來確認PTEN的激活是否能夠誘導腫瘤細胞的自噬。結果顯示,mPTEN@NPs療法的使用導致了自噬標志物LC3-II以及p62蛋白的增加,這表明,mPTEN@NPs 能夠誘導自噬體的形成,并可導致其在細胞內的積聚。同時,試驗驗證了研究人員關于PTEN能夠誘發(fā)DAMPs釋放的猜想,其結果表明,自噬體的積聚也導致了DAMPs以及腫瘤抗原的釋放與增加,從而引起了腫瘤細胞的免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death,ICD)。
熒光免疫檢驗法下的PTEN表達,從左至右分別為未進行治療的控制組、未進行封裝的PTEN mRNA、無PTEN mRNA的脂質納米顆粒、mPTEN@NPs
在體外試驗取得了可喜進展后,研究人員又進行了小鼠體內試驗。當小鼠體內的腫瘤細胞長到一定規(guī)模時,研究人員將其分為3組,分別采用生理鹽水、無PTEN mRNA的脂質納米顆粒以及mPTEN@NPs進行注射治療,結果顯示,與其他兩組對照組相比,在采用了mPTEN@NPs進行治療的小鼠體內,其腫瘤內的CD3+CD8+ T細胞顯著增加,同時,在腫瘤免疫系統(tǒng)中扮演重要角色的Treg和MDSCs細胞數(shù)量也呈現(xiàn)上升趨勢,而它們的增加,促進了免疫抑制腫瘤微環(huán)境的產生,這些實驗現(xiàn)象都證明,mPTEN@NPs 能夠觸發(fā)抗腫瘤免疫的激活,并逆轉免疫抑制腫瘤微環(huán)境,從而誘發(fā)腫瘤細胞的死亡。
由于以往的研究已經證實,PTEN的缺失會導致抗PD-1靶向療法的不良反應,因此,研究人員在患有PTEN變異的黑色素瘤小鼠體內進行試驗,以探求PTEN的修復是否能夠促進抗腫瘤免疫系統(tǒng)的激活?;加心[瘤的小鼠分別在第4天、第7天以及第10天采用生理鹽水、無PTEN mRNA的脂質納米顆粒以及mPTEN@NPs進行注射治療,同時,進行mPTEN@NPs治療的小鼠也將在第5天、第8天和第11天同時接受抗PD-1治療。
在經過3輪治療后,mPTEN@NPs+anti-PD-1的聯(lián)合療法實現(xiàn)了更好的抗腫瘤療效,這一療法促進了抗腫瘤免疫應答的增加以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的改善,同時也增強了CD8 T細胞在腫瘤組織內的滲透作用,而這些試驗結論同樣在PTEN缺失的前列腺癌小鼠模型中得到了證實。
以抗CTLA-4 和抗PD-1/PD-L1作為一線療法來治療非小細胞肺癌以及黑色素瘤,已經被證實為一種非常有力的癌癥治療方法,即使會出現(xiàn)療效受限的情況,目前醫(yī)藥界也會使用ICB療法與傳統(tǒng)化療相結合的聯(lián)合療法來提升免疫應答,但是,傳統(tǒng)化療的極大副作用是我們無法避免的,因此,通過mRNA納米藥物修復腫瘤抑制因子以提高ICB療法的敏感性,或許將為治療多種惡性腫瘤提供更加有效的聯(lián)合療法。
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