近日,研究人員在《Immunity》發(fā)表了題為“Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors”的研究。科學(xué)家提出了通過減少殺傷性 T 細(xì)胞中的氧化脂質(zhì)損傷來提高免疫系統(tǒng)的抗癌能力,而識別在腫瘤微環(huán)境中引起免疫抑制的因素可以幫助開發(fā)新的癌癥免疫療法。
該團隊與加州大學(xué)圣地亞哥分校的 Joseph Witztum 實驗室合作,確定腫瘤含有大量脂質(zhì),尤其是氧化脂質(zhì),這些脂質(zhì)通常存在于氧化的低密度脂蛋白中(低密度脂蛋白),通常被認(rèn)為是“壞”脂肪。然后,他們觀察了殺傷性 T 細(xì)胞如何對腫瘤中的氧化低密度脂蛋白做出反應(yīng),并發(fā)現(xiàn)殺傷性 T 細(xì)胞通過增加其表面的 CD36(氧化脂質(zhì)的清道夫受體) 并攝取大量氧化脂質(zhì)來適應(yīng)腫瘤微環(huán)境。與耶魯大學(xué) Brinda Emu 的實驗室合作,他們發(fā)現(xiàn)這個過程可以作為催化劑在殺傷性 T 細(xì)胞內(nèi)部驅(qū)動更多的脂質(zhì)氧化,并抑制它們的防御。
接下來,該團隊采用各種方法來研究 CD36 如何損害殺傷性 T 細(xì)胞功能。他們創(chuàng)建了 T 細(xì)胞上缺乏 CD36 的小鼠模型,并使用抗體來阻斷 CD36。他們證實,CD36 通過增加氧化脂質(zhì)輸入來促進腫瘤中的 T 細(xì)胞功能障礙,這會導(dǎo)致 T 細(xì)胞內(nèi)更大的脂質(zhì)氧化和損傷,并觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)蛋白 p38 的激活。
“我們發(fā)現(xiàn),當(dāng) T 細(xì)胞受到氧化脂質(zhì)的‘壓力’時,它們會關(guān)閉其抗腫瘤功能?!盨alk 博士后研究員、該論文的作者 Shihao Xu 說道。
該團隊還發(fā)現(xiàn)了新的治療機會,通過免疫療法通過抗體療法阻斷 CD36 或通過過度表達(dá)谷胱甘肽過氧化物酶 4(GPX4,一種去除細(xì)胞中氧化脂質(zhì)的關(guān)鍵分子)來減少脂質(zhì)氧化并恢復(fù)殺傷性 T 細(xì)胞在腫瘤中的功能。
重要的是,脂質(zhì)氧化不僅僅發(fā)生在 T 細(xì)胞中;它還發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中,過多會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。事實上,將腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化增加到致死水平的癌癥研究令人興奮,但 Kaech 和她的團隊敦促謹(jǐn)慎行事。
“既然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 T 細(xì)胞對脂質(zhì)氧化應(yīng)激的這種脆弱性,我們可能需要找到更有選擇性的方法來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中而不是 T 細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化,”擔(dān)任 NOMIS 主席的 Kaech 說,“否則,我們可能會在這個過程中破壞抗腫瘤 T細(xì)胞?!?/span>