近日,中國生物醫(yī)藥企業(yè)在CD73靶向療法領域迎來了諸多新動態(tài):6月1日,復宏漢霖宣布其CD73單抗臨床試驗獲得美國FDA批準;5月20日,天境生物宣布其CD73抗體臨床研究數(shù)據(jù)成功入選本年度ASCO大會“Top 12”研究摘要;5月17日,德琪醫(yī)藥宣布獲得了一款CD73小分子抑制劑的全球權益。
這一系列動態(tài)再次引起了業(yè)界對CD73這個靶點的廣泛關注。“CD73是腫瘤免疫治療領域的一個新興靶點,盡管全球范圍內(nèi)尚無CD73靶向療法獲批,但包括我們的CD73抗體在內(nèi)的許多CD73靶向療法正在開展臨床研究,且取得了初步的積極結果。業(yè)界對這個靶點寄予非常大的期望,希望能夠盡快看到的研究數(shù)據(jù)?!碧炀成飫?chuàng)始人兼董事長臧敬五博士日前在接受藥明康德內(nèi)容團隊采訪時表示。
公開資料顯示,全球范圍內(nèi),包括百時美施貴寶(BMS)、阿斯利康(AstraZeneca)、天境生物、復宏漢霖、康方生物等在內(nèi)的許多公司,都在開發(fā)靶向CD73的抗體或小分子抑制劑。那么,CD73與腫瘤之間到底是什么關系?CD73靶向療法又有望解決當前腫瘤治療中面臨的哪些難題呢?
CD73:癌細胞“逃命的幫兇”
在介紹CD73之前,我們先來了解下腫瘤微環(huán)境。腫瘤之所以難以被攻克,一大關鍵在于它們會形成抑制免疫力的“微環(huán)境”。腫瘤微環(huán)境(TME)就像一把保護傘,讓諸如PD-1/PD-L1抑制劑之類的免疫療法也對腫瘤無可奈何。CD73就是在腫瘤微環(huán)境免疫抑制中發(fā)揮重要作用的一份子。
根據(jù)公開資料,CD73是催化單磷酸腺苷(AMP)向腺苷轉化的限速酶,它在癌細胞,以及調(diào)節(jié)性T細胞、效應T細胞、自然殺傷(NK)細胞、巨噬細胞、B細胞等多種免疫細胞上均有表達。CD73介導的腺苷通路是腫瘤微環(huán)境中先天性免疫和適應性免疫的關鍵調(diào)節(jié)劑。它的主要功能是與CD39協(xié)同將細胞外ATP轉化為腺苷,以限制過度免疫反應。在病理生理條件下,CD73水解產(chǎn)生的腺苷可通過炎癥、缺血和缺氧保護組織免受破壞。
然而,狡猾的腫瘤細胞卻利用CD73介導的腺苷生成機制來逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。研究表明,在惡性膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、乳腺癌和膀胱癌等多種腫瘤中,都有CD73的表達。作為一種新型的免疫抑制蛋白,CD73的表達和活性與許多腫瘤的侵襲性和轉移密切相關。在腫瘤的增殖、細胞間粘附/遷移、血管生成和轉移等方面,CD73均起著重要的作用。此外,研究發(fā)現(xiàn),CD73的表達還與患者的預后不良和對治療藥物的反應不佳有關。
▲CD73在腫瘤微環(huán)境中介導的免疫抑制作用(圖片來源:參考資料[3])
全球多款CD73靶向療法邁入臨床
鑒于CD73在腫瘤生長和轉移中的關鍵作用,它已成為腫瘤免疫療法領域的熱門靶點之一。全球范圍內(nèi),正在開發(fā)的CD73靶向療法主要包括CD73單抗、CD73雙抗、以及CD73小分子抑制劑等幾類。
在CD73單抗領域,目前已有多款在研藥物進入或即將進入臨床開發(fā)階段,包括BMS的BMS-986179、阿斯利康的oleclumab(MEDI9447)、Corvus Pharmaceuticals 的CPI-006、Surface Oncology的NZV930(又名SRF373)、天境生物的uliledlimab(TJD5)、康方生物的AK119、復宏漢霖的HLX23等等。其中,多款候選藥物已在臨床研究中取得了積極的數(shù)據(jù)。
在即將召開的2021年ASCO年會上,天境生物CD73抗體uliledlimab的美國1期臨床數(shù)據(jù)成功入選“Top 12”研究摘要,將在大會期間獲得ASCO學術委員會的點評。談及CD73抗體藥物的優(yōu)勢,臧敬五博士表示:“對于CD73這樣的靶點,它在腫瘤內(nèi)部的表達較大,是一個腺苷(Adenosine),使用抗體手段的效果通常認為比較有優(yōu)勢。一方面抗體的作用機制是非競爭性的,可以直接抑制且完全抑制CD73的活性。另一方面,抗體和CD73之間的相互作用持續(xù)時間也更為持久。這也是行業(yè)的一個共識。”
與此同時,靶向CD73的小分子抑制劑研究領域也取得了重要進展。2021年1月,Arcus Biosciences公司宣布,其AB680在治療轉移性胰腺癌的早期臨床試驗中獲得積極初步數(shù)據(jù):AB680與化療和抗PD-1抗體聯(lián)用,一線治療胰腺癌達到41%的客觀緩解率,優(yōu)于標準療法的歷史表現(xiàn)。在中國,也有一些公司在關注該領域。例如,德琪醫(yī)藥已于2021年5月與Calithera Biosciences達成合作,獲得了后者在研CD73小分子抑制劑在全球范圍的特有開發(fā)和商業(yè)化授權。
此外,還有一些公司在探索靶向CD73的雙特異性抗體。例如,吉利德科學(Gilead Sciences)開發(fā)的GS-1423是一款靶向CD73和TGF-β的雙特異性抗體,康方生物開發(fā)的AK123是一款可同時靶向PD-1和CD73的雙特異性抗體等等。
聯(lián)合療法是主要研發(fā)方向
綜合來看,聯(lián)合治療仍是CD73靶向療法目前的主要開發(fā)方向,尤其是與PD-1/L1抑制劑的聯(lián)用。眾所周知,目前仍然有很多腫瘤患者對PD-1/L1抑制劑無反應。此外,還有部分患者在接受PD-1/L1抑制劑治療后會產(chǎn)生耐藥性。研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)生這一現(xiàn)象的一個主要原因是——患者體內(nèi)的免疫細胞被腫瘤微環(huán)境所抑制。
“CD73抗體和PD-1/L1抑制劑聯(lián)用,有望將‘冷腫瘤’變?yōu)椤疅崮[瘤’,攻克大部分患者對PD-1/L1抑制劑無響應、或者治療后出現(xiàn)耐藥性的難題?!标熬次宀┦恐赋?。
他還特別強調(diào)了CD73抗體與其它治療方案的聯(lián)用潛力:“除了PD-1/L1抑制劑,CD73和其它通路的小分子也會有協(xié)同作用,這點已在我們現(xiàn)有的臨床前數(shù)據(jù)中得到了驗證?!睋?jù)他介紹,天境生物已經(jīng)在探索CD73與小分子聯(lián)用治療實體瘤的效果,有望在今年下半年或2022年初啟動這樣的臨床研究。
▲CD73靶向療法的聯(lián)合治療策略(圖片來源:參考資料[3])
根據(jù)2020年發(fā)表在Current Opinion in Pharmacology上的一篇綜述,CD73靶向療法具有與許多療法聯(lián)合治療多種癌癥的潛力,不僅包括免疫檢查點抑制劑(抗PD-1/L1抗體、抗CTLA-4抗體等)、靶向藥物(A2AR拮抗劑、抗ErbB2單抗、EGFR靶向療法等),還包括免疫激動性抗體(抗4-1BB抗體,抗OX40抗體等)、放/化療、過繼T細胞療法(CAR-T等)等等。
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