前列腺是男性生殖系統(tǒng)的一部分，大約有九分之一的男性在一生中會患上前列腺癌。一些侵襲性前列腺癌的癌細胞會迅速轉移，骨骼和淋巴結是常見的擴散部位。
雄激素受體（AR）抑制劑恩扎盧胺是一種用于轉移性前列腺癌護理的標準激素療法，雖然恩扎盧胺在治療初期對轉移性前列腺癌有效，但大部分患者會對療法產生耐藥性（即發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌），從而導致疾病死亡率增加。這是由于雄激素受體被抑制后，癌細胞轉而利用糖皮質激素受體（GR）獲取發(fā)展動力。
5月26日，在一項發(fā)表于Science Translational Medicine上的新研究中，克利夫蘭醫(yī)學中心的研究人員在探究糖皮質激素信號轉導有關的耐藥機制時發(fā)現了一個新靶點：H6PD，抑制H6PD蛋白可顯著縮小腫瘤體積，并改善具有耐藥性的前列腺癌小鼠模型的存活率。
此前的研究發(fā)現，耐藥性腫瘤中的11β-羥基類固醇脫氫酶-2（11β-HSD2）的表達減少。11β-HSD2是一種氧化酶，可使具有生物活性的糖皮質激素（皮質醇）失活（11β-OH → 11-keto）。
11β-HSD2的替代性同工酶11β-HSD1的作用與11β-HSD2相反，11β-HSD1是還原性的。在恩扎盧胺耐藥的前列腺癌中，11β-HSD2表達的缺失使得平衡朝著11β-HSD1和還原方向偏移，而11β-HSD1表達沒有任何變化，這增加了皮質醇的含量，增強了腫瘤對恩扎盧胺的耐藥性。
前列腺癌組織中的皮質醇調節(jié)（來源：Science Translational Medicine）
11β-HSD1與6磷酸己糖脫氫酶（H6PD）的相互作用驅動11β還原，因此研究人員假設阻斷H6PD可以恢復糖皮質激素代謝的氧化方向，使腫瘤糖皮質激素濃度正常化并逆轉恩扎盧胺耐藥性。
在人腫瘤組織和細胞系中，研究人員觀察到恩扎盧胺的治療會誘導6磷酸己糖脫氫酶（H6PD）的表達發(fā)生上調。
H6PD和H6PD對恩扎盧胺耐藥性的糖皮質激素代謝調節(jié)（來源：Science Translational Medicine）
敲除H6PD顯著增強了恩扎盧胺對腫瘤生長的抑制作用，恢復了恩扎盧胺誘導的糖皮質激素代謝失常，而且在沒有恩扎盧胺治療的情況下，H6PD的缺失對腫瘤的生長或進展沒有影響。
H6PD缺失對小鼠異種移植模型的恩扎盧胺治療敏感性和腫瘤皮質酮濃度的影響（來源：Science Translational Medicine）
鑒于H6PD暫無相關靶向藥物，研究人員使用PARP抑制劑魯卡帕尼進行H6PD靶向抑制（魯卡帕尼的次要靶點是H6PD），證明了魯卡帕尼可以特異性結合并抑制H6PD的活性。
在去勢抵抗前列腺癌異種移植模型中，與單獨使用恩扎盧胺和魯卡帕尼相比，魯卡帕尼聯合恩扎盧胺可使腫瘤體積顯著減小，無進展生存期更長。
H6PD的藥理抑制及這種抑制對恩扎盧胺耐藥性的影響（來源：Science Translational Medicine）
雖然魯卡帕尼可以抑制H6PD，但必須進行臨床研究確定魯卡帕尼對男性前列腺癌的糖皮質激素代謝和對恩扎盧胺應答的影響，臨床上可能需要更有效的H6PD抑制劑。
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