哥本哈根大學(xué)Zachary Gerhart-Hines團(tuán)隊挖到寶了!
Gerhart-Hines和他的同事們在期刊《細(xì)胞》發(fā)表了一項重要研究成果[1]。
他們發(fā)現(xiàn),G蛋白偶聯(lián)受體 GPR3是棕色脂肪細(xì)胞燃脂的獨立開關(guān)。與以往發(fā)現(xiàn)的開關(guān)不同的是,GPR3雖然是個受體,但它的激活不依賴于配體,而是以脂肪細(xì)胞脂肪分解為信號,一旦出現(xiàn)脂肪分解現(xiàn)象,GPR3就大量表達(dá),促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞燃脂控糖。
研究人員注意到,讓模式小鼠的脂肪組織 高表達(dá)GPR3之后,小鼠能狂吃高脂食物而不胖,不得代謝疾病。對于那些已經(jīng)身患代謝疾病的小鼠而言,讓脂肪組織高表達(dá)GPR3能消除此類疾病。
更有意思的是,如果 在白色脂肪細(xì)胞中大量表達(dá)GPR3,還會促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞褐化,也掌握棕色脂肪細(xì)胞的燃脂技能。
論文首頁截圖
2009年4月,3篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》(NEJM)上的臨床研究論文[2-4],顛覆了我們對成人體內(nèi)棕色脂肪的認(rèn)知。這三個研究團(tuán)隊首次證實,成人體內(nèi)也有負(fù)責(zé)燃脂產(chǎn)熱的棕色脂肪。
從此之后,棕色脂肪就成了治療人類代謝性疾病的誘人目標(biāo)。
現(xiàn)在我們已經(jīng)知道,在寒冷的刺激下,人體產(chǎn)生的β-腎上腺素能激動劑,會與棕色脂肪細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體β-腎上腺素能受體結(jié)合[5],激活棕色脂肪細(xì)胞的燃脂產(chǎn)熱能力。因此,棕色脂肪細(xì)胞表面的β-腎上腺素能受體是一個有潛力的靶點[6]。
β-腎上腺素能受體等G蛋白偶聯(lián)受體(注意:動畫中的GPCR是七重跨膜)的信號傳遞方式
不過,激活β-腎上腺素能受體雖然可以增加棕色脂肪細(xì)胞的燃脂能力,但也會導(dǎo)致如心率和血壓失常等嚴(yán)重的副作用。
因此,需要繼續(xù)在棕色脂肪細(xì)胞上尋找新的靶點。
Gerhart-Hines和他的同事注意到, 之前關(guān)于棕色脂肪細(xì)胞燃脂的研究,基本都集中在典型的G蛋白偶聯(lián)受體信號通路上。簡單地說就是:動物遭遇冷刺激之后,產(chǎn)生G蛋白偶聯(lián)受體的配體,這些配體與棕色脂肪細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體(例如β-腎上腺素能受體)結(jié)合,進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路,開啟棕色脂肪細(xì)胞的燃脂模式。
但是, 鮮有人研究冷刺激對G蛋白偶聯(lián)受體的影響。會不會存在一些G蛋白偶聯(lián)受體一受到冷刺激就高表達(dá),并激活棕色脂肪細(xì)胞呢?
要解開這個謎團(tuán),研究人員得從源頭下手。
Gerhart-Hines團(tuán)隊首先把小鼠丟在寒冷的環(huán)境下,然后分析受體的表達(dá)情況,尤其是與G蛋白偶聯(lián)受體下游燃脂信號偶聯(lián)的受體。
在44個候選受體中, Gpr3 鶴立雞群,它的表達(dá)水平受冷刺激的影響較大,大到一眼就能看出來。不信你看下圖。
甚至連皮下白色脂肪組織都是Gpr3的變化較大
實際上,這個 Gpr3 基因早在1995年就被發(fā)現(xiàn)了[7]。在26年前科學(xué)家對GPR3雖然知之甚少,但是已經(jīng)知道 它作為一個受體,是不需要配體激活的[7]。啥意思呢,就是說, 只要GPR3這個G蛋白偶聯(lián)受體整合到細(xì)胞膜里了,它就會自動釋放信號,激活下游信號通路。
這一點與棕色脂肪細(xì)胞表面的β-腎上腺素能受體等其他G蛋白偶聯(lián)受體是完全不同的。
其他的G蛋白偶聯(lián)受體與激動劑結(jié)合傳遞燃脂信號,而GPR3的合成就意味著燃脂信號出現(xiàn)了。
那 Gpr3 的表達(dá)究竟是如何被調(diào)控的呢?
是溶脂。
寒冷刺激會通過多種途徑誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞中脂肪的分解, 正是脂肪分解的信號直接促進(jìn)了 Gpr3 的表達(dá)。但具體的分子機制仍未可知 。
溶脂信號促進(jìn) Gpr3 表達(dá)
隨后,Gerhart-Hines和他的同事借助于病毒載體,在小鼠的棕色和米色脂肪細(xì)胞中過表達(dá) Gpr3 (小鼠模型被稱為C-3BO)?;谶@個小實驗,他們發(fā)現(xiàn) GPR3調(diào)控的棕色脂肪細(xì)胞燃脂是獨立于交感神經(jīng)信號通路的,對β-腎上腺素能受體通路有抑制作用。
研究人員觀察過表達(dá) Gpr3 的C-3BO小鼠模型發(fā)現(xiàn),雖然食物攝入量、運動量和全身能量消耗水平與普通小鼠沒啥區(qū)別,但 C-3BO小鼠的體重顯著低于對照組小鼠。
如果改吃高脂食物(HFD),與對照組小鼠相比,C-3BO小鼠的能量消耗會增大,但兩組小鼠食物的攝入量沒有差異。也就是說, C-3BO小鼠雖然能量消耗得快,但這沒有增加它的食欲。
分析背后原因,研究人員發(fā)現(xiàn),原來是 高脂飲食增強了GPR3介導(dǎo)的燃脂效果。
既然如此,那過表達(dá) Gpr3 能預(yù)防甚至是治療代謝疾病嗎?
據(jù)Gerhart-Hines和他的同事觀察,無論是吃什么食物, 過表達(dá) Gpr3 的C-3BO小鼠都非常苗條,而且肝臟的脂肪沉積很少;而野生型小鼠在吃高脂飲食之后,會明顯變胖。
此外, C-3BO小鼠也比對照組小鼠更耐葡萄糖。因此,總的來看, Gpr3 在棕色和米色脂肪細(xì)胞中的過表達(dá),可以完全保護(hù)小鼠免受代謝性疾病的傷害。
GPR3釋放信號,促進(jìn)脂肪和糖的消耗
再來看看GPR3逆轉(zhuǎn)代謝疾病的效果如何。
為了研究這個問題,研究人員構(gòu)建了 Gpr3 誘導(dǎo)表達(dá)模式小鼠I-3BO。也就是說,研究人員通過化學(xué)物質(zhì)處理,可以在任意時間讓I-3BO小鼠過表達(dá)GPR3。
在誘導(dǎo) Gpr3 表達(dá)之前,研究人員首先讓I-3BO小鼠和對照小鼠吃高脂食物,吃成胖老鼠,患上代謝疾病,然后用特定的化合物誘導(dǎo) Gpr3 表達(dá)。
Gpr3 表達(dá)一周后, I-3BO小鼠的體重和皮下白色脂肪質(zhì)量明顯降低,而且與對照組相比,甘油三酯(TG)衍生的脂肪酸,以及葡萄糖在棕色脂肪組織中的攝取量升高。棕色脂肪組織的這些功能的增加,極大地改善了小鼠整個身體的血糖控制。
不難看出,GPR3具有治療代謝性疾病的潛力。
GPR3各方面均表現(xiàn)優(yōu)異
為了進(jìn)一步證實GPR3的這種潛力,Gerhart-Hines團(tuán)隊設(shè)計了表達(dá) Gpr3 的基因療法,嘗試治療非轉(zhuǎn)基因小鼠代謝疾病的效果。
結(jié)果顯示, 只需一次棕色脂肪組織注射,就能激活棕色脂肪組織持續(xù)的燃脂能力。
GPR3的這種潛力在人體內(nèi)存在嗎?
為了回答這個問題,Gerhart-Hines團(tuán)隊在丹麥的一個數(shù)據(jù)庫中,找到了一個罕見的GPR3編碼變異(A27G)群體。分析發(fā)現(xiàn), A27G變體與全身胰島素敏感性降低和GPR3下游信號的顯著衰減有關(guān)。
此外,他們還發(fā)現(xiàn), 在葡萄糖耐受的個體中,較高的棕色脂肪組織GPR3水平與較低的BMI明顯相關(guān),但在葡萄糖控制受損的個體中則沒有這種相關(guān)性。
以上結(jié)果說明,人類棕色脂肪組織中的GPR3與系統(tǒng)的代謝健康有關(guān)。
分子機制示意圖
在研究的終末,Gerhart-Hines和他的同事還在人類的脂肪細(xì)胞中檢驗了GPR3的功能,結(jié)果與小鼠研究保持一致。有趣的是, 提高人類皮下白色脂肪細(xì)胞 Gpr3 的表達(dá)水平,足以引起白色脂肪細(xì)胞的功能性褐變,使其具備燃脂產(chǎn)熱的能力 。
對于這一研究成果,Gerhart-Hines認(rèn)為[8],“由于肥胖正在全球蔓延,亟需找到能有效控制體重的方法。近年來,安全利用棕色脂肪的能量燃燒能力成為一個研究熱點。我們非常高興能找到像GPR3這樣獨特的、對代謝性疾病具有治療潛力的候選靶點?!?/span>
奇點糕認(rèn)為,Gerhart-Hines團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的這個靶點確實迷人,有讓人狂吃不胖、不患代謝疾病的潛力。然而,從基礎(chǔ)研究走向臨床仍有很多路要走,尤其是涉及到基因治療。
期待其他更安全的干預(yù)方法誕生。
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